代謝相關脂肪性肝病的中西醫(yī)診療思考與對策*

張國紅 李曉東 周亞娜 徐 曦 肖明中△

1.湖北省中醫(yī)院徐家棚分院 (湖北 武漢，430061) 2.湖北省中醫(yī)院肝病研究所 3.湖北省中醫(yī)院中醫(yī)肝腎研究及應用湖北省重點實驗室

2020年5月，國際專家小組發(fā)布了《代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)的診斷和管理共識》，提出采用MAFLD取代原有命名“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”的立場聲明[1]，共識確定了更適用于臨床情境且簡便的診斷評估標準，即提示在脂肪肝的基礎上，只要合并超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等任一條件即可定義為 MAFLD，并將血壓、血脂、血糖受損、胰島素抵抗和超敏C反應蛋白等納入代謝功能障礙范圍，進一步從臨床實踐出發(fā)，關注肝外合并的代謝相關問題。同年10月，《亞太地區(qū)肝病協(xié)會MAFLD診斷與處理臨床實踐指南》進一步明確了MAFLD的臨床診療指導意見[2]。本文試從MAFLD的臨床現(xiàn)狀及中西醫(yī)臨床診療對策做些綜述和思考。

1 MAFLD的疾病現(xiàn)狀與臨床難點

1.1 MAFLD疾病譜廣泛 MAFLD的全球患病率約為25%，其疾病譜廣泛，除“單純性脂肪性肝病-脂肪性肝炎-脂肪性肝纖維化-肝硬化-肝癌”的漸進性肝損傷疾病外，MAFLD常伴病毒性肝炎和自身免疫性肝病。同時，MAFLD人群中有30.2%～59.3%表現(xiàn)為瘦型脂肪肝，伴隨心血管代謝風險增加[3-5]。在肝外疾病方面，MAFLD患者通常合并肥胖癥(51.3%)、高脂血癥(69.2%)、高血壓病(39.3%)、2型糖尿病(22.5%)和代謝綜合征(42.5%)[6]。而高尿酸血癥、紅細胞增多癥、甲狀腺功能減退、垂體功能減退、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征也是MAFLD發(fā)生和發(fā)展的獨立危險因素，已成為21世紀導致死亡和致殘的主要原因(即腫瘤，心血管疾病和2型糖尿病)的既定危險因素[7-14]。另外，神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及抑郁、焦慮等行為改變也逐漸被發(fā)現(xiàn)是MAFLD患者的常見伴隨癥狀，這些新的臨床表征為疾病的異質性研究與臨床評估、治療帶來一些提示和難度[15,16]。

1.2 易感基因與表觀遺傳影響 MAFLD是遺傳易感、環(huán)境因素和宿主代謝紊亂相互作用導致的復雜性疾病。流行病學資料表明約52%的肝臟脂肪變性由遺傳因素引起，而在雙胞胎人群中肝脂肪變的遺傳率為35%～61%；MAFLD相關肝硬化患者一級親屬進展期肝纖維化的檢出率為18%，并與代謝綜合征風險顯著相關[17]。近年來，全基因組關聯(lián)研究、候選基因研究和表觀遺傳學研究豐富了對影響MAFLD易感性、個體間遺傳變異因素和疾病進展差異的理解，patatin樣磷脂酶域3(PNPLA3)、跨膜6超家族成員2(TM6SF2)、葡萄糖激酶調節(jié)因子(GCKR)、膜結合O-酰基轉移酶結構域7(MBOAT7)和羥基甾體17-β脫氫酶-13(HSD17B13)等遺傳基因變體，以及與炎性、免疫、代謝、氧化應激、脂肪因子和肌激酶相關的基因多態(tài)性被證實與MAFLD肝內(nèi)疾病顯著相關，且各基因變體在疾病進展中發(fā)揮不同作用[18，19]。例如，PNPLA3基因多態(tài)性與飲食模式、糖攝入量增加、Ω-6多不飽和脂肪酸攝入量、肥胖和胰島素抵抗在MAFLD基因-環(huán)境相互作用中發(fā)揮重要作用；TM6SF2基因變體p.Glu167Lys被證實與低血脂水平和低冠狀動脈疾病風險有關，但可增加脂肪肝和晚期纖維化風險[20-22]。

表觀遺傳學通過基于非基因序列改變的前提下使基因表達水平變化從而改變遺傳表現(xiàn)，這一改變以相對穩(wěn)定的形式發(fā)揮環(huán)境因素對疾病表型的影響，也解釋了部分常見疾病如MAFLD的遺傳缺失，這是常見遺傳變異無法解釋的[17]。除典型的DNA甲基化和組蛋白修飾外，MAFLD患者外周循環(huán)中多種miRNA水平與健康人群存在明顯差異。薈萃分析研究表明，miRNA-122、miRNA-192和miRNA-34a在NAFLD中表達上調且與疾病嚴重程度相關；miR-122在診斷NASH和肝纖維化時的準確性均比轉氨酶水平和CK18水平測定的準確性要高，可能是MAFLD的潛在生物標志物[23-25]。但需注意的是，由于細胞壞死和脂質分泌受損，miRNA-122在肝組織的表達成下調趨勢，參與誘導纖維化信號通路表達上調，最終發(fā)生肝纖維化、肝細胞癌[26]。

1.3 藥物治療應答不佳 MAFLD的異質性受到多種因素的影響，如年齡、性別、種族、家族史、膳食攝入量、腸道微生物和表觀遺傳風險等，這些驅動因素在復雜系統(tǒng)層面的相互作用、交織發(fā)生，從而進一步地阻礙MAFLD臨床試驗設計和開發(fā)新的有效治療方案。到目前為止，雖然MAFLD的臨床試驗數(shù)量從2013年的僅8項躍升至2018年的300多項，但由于MAFLD的臨床異質性、臨床試驗實施偏移或霍桑效應，仍無獲得批準的有效治療藥物，現(xiàn)有的臨床試驗結果亦顯著低于預期；處于Ⅱb期和Ⅲ期階段的臨床試驗藥物的應答率僅為20%～40%，與安慰劑相差10%～20%，尚未達到要求的肝組織學終點[27，28]。目前MAFLD的代表性研究藥物有抗氧化劑/保肝藥(維生素E、谷胱甘肽等)、過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑(Saroglitazar、Elafibranor等)、脂質調節(jié)劑(Ezetimibe、Aramchol等)、法尼醇X受體激動劑(奧貝膽酸、INT-767等)以及抗凋亡劑(Selonsertid)等[29]。

1.4 醫(yī)患對MAFLD認知不足 MAFLD早期往往無明顯的不適癥狀，或僅合并某些代謝指標輕度異常, 初期病情進展相對緩慢，醫(yī)患常因上述原因忽視疾病的重要性。Nascimbeni等[30]研究顯示醫(yī)務人員(尤其是非肝病科醫(yī)師)對于NAFLD的診治存在低認知與高漏診率、容易忽視疾病的嚴重并發(fā)癥、NAFLD健康教育知識普及程度不高，這些狀況阻礙了現(xiàn)行指南在臨床實踐中的應用，是導致NAFLD臨床低診治率的重要因素。除專業(yè)醫(yī)務人員外，非醫(yī)務人員對于NAFLD的低認知也是影響NAFLD規(guī)范診治的關鍵[31]。一項涉及2 000例普通人群的研究調查顯示，43.0%的NAFLD患者未曾接受過規(guī)范治療，其余接受治療的受訪者有79.0%的患者采用合理飲食及體育鍛煉等非藥物治療方法，NAFLD患者治療依從性不佳是治療失敗的主要原因[32]。

2 MAFLD 的中醫(yī)認識

傳統(tǒng)中醫(yī)學理論中沒有針對脂肪肝的描述和診斷，近年來，MAFLD逐步成為我國慢性肝病的首位，發(fā)病人數(shù)逐年增加，相關機構組織專家對脂肪肝進行了中醫(yī)病因病機、診斷及名稱的規(guī)范，目前“肝癖”病名應用較為廣泛。由于疾病的多并發(fā)癥、多癥狀等因素決定了本病的復雜性和多樣性，大多中醫(yī)醫(yī)家對脂肪肝的中醫(yī)病因病機的認識也各不相同，目前主要可歸納總結為飲食、勞累、情志、體虛、肥胖等致病因素而導致的致肝氣失疏，脾失健運，痰濕內(nèi)生，瘀血內(nèi)結，脾腎虧虛，認為病位多在肝、脾、腎三臟。中醫(yī)的優(yōu)勢在于“整體論治”，注重“整體人”的辨治認識，這樣可以彌補除肝臟本身病變外的肝外代謝相關合并癥群，能夠更好的整體去認識和診療疾病。

中醫(yī)內(nèi)科學家仝小林院士團隊在構建以糖尿病為代表的代謝性疾病中醫(yī)診療體系方面做出很好的模式[33]：提出“脾癉”是中醫(yī)對西醫(yī)代謝綜合征的最早認識，對脾癉的病因病理提出了“膏脂”“血濁”等病理因素新概念，“膏濁病”實際上就涵蓋了腹型肥胖、2型糖尿病(肥胖型)、血脂異常、代謝性高血壓、高尿酸血癥、高凝血癥、高粘血癥、脂肪肝等多種代謝異常疾病。認為代謝綜合征合并脂肪肝為食、氣、血、火、痰、濕、膏的異常沉積的病理狀態(tài)，其中食郁和氣郁為首要病機。對于多代謝紊亂的疾病，以脾癉中滿內(nèi)熱為核心病機，氣、痰、血、火、食、濕諸郁互為因果，彼此影響。認為“脾癉”是中醫(yī)綜合防治代謝綜合征的切入點，這其中就包含了MAFLD疾病的綜合防治。仝小林用“郁、熱、虛、損”四個階段概括“脾癉”從未病到已病、從潛證到顯證的全疾病過程，因郁而熱，熱耗而虛，由虛及損，形成疾病發(fā)生發(fā)展的主線。雖然MAFLD的不同階段的病機及證候表現(xiàn)也會各有差異，但MAFLD疾病是常在代謝綜合征下發(fā)生或者合并，我們對MAFLD的中醫(yī)認識也就離不開脾癉的四個階段(態(tài))，但會結合肝臟的生理功能做出側重而已。

3 MAFLD的中西醫(yī)診療對策思考

3.1 MAFLD的西醫(yī)診斷評估 MAFLD患者死亡的主要原因是心血管疾病，其次是肝外癌和肝臟相關疾病[34]。在MAFLD的治療中應有各學科專業(yè)參與者，包括肝病、心血管、內(nèi)分泌、心理科、營養(yǎng)師和患者，聯(lián)合多學科醫(yī)務人員合作進行診斷評估、生活方式改變干預和藥物治療。

3.1.1 合并其他肝臟疾病評估 臨床診斷應首先排除由肝炎病毒或免疫異常等因素引起的肝生物化學指標異常；同時，建議患者通過無創(chuàng)瞬時彈性超聲成像檢測肝臟受控衰減參數(shù)和肝彈性值，定量化評估肝臟脂肪含量及肝纖維化程度，必要時行CT/MRI、甲胎蛋白、異常凝血酶原或肝活檢檢查排除嚴重進展期肝病。

3.1.2 肝外疾病評估 臨床診療中應充分考慮血脂異常、血糖受損(包括胰島素抵抗、糖耐量異常、糖尿病)、高血壓和血尿酸異常、甲狀腺功能等代謝異常性疾病的評估和診斷，常規(guī)評估心血管疾病和糖尿病發(fā)生風險。此外，臨床醫(yī)生需注意的是，評估MAFLD患者的心理健康狀況十分必要，了解心理疾患，做相應心理狀況評估、引導與關懷，并可能需要心理科醫(yī)師協(xié)助診治。

3.1.3 特殊人群的MAFLD疾病診斷評估 橫斷面研究表明，我國MAFLD女性患病率在45～55歲為18.8%，55歲以上增至27.8%，遠高于45歲以下的女性人群(5.3%)；45～55歲女性患者進展脂肪性肝炎與肝纖維化的比例約占8.1%，55歲女性人群約13.2%，提示絕經(jīng)后MAFLD患病率更高，且增加了MAFLD的進展程度[35]。應關注女性患者年齡、月經(jīng)周期與卵巢功能，詳細詢問多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位、更年期綜合征等疾病史，必要時詳查女性激素全套和抗繆勒試管激素，避免絕經(jīng)期女性患者身體骨組織流失；并針對育齡期婦女多囊卵巢綜合征擬定干預治療方案。

兒童MAFLD的全球發(fā)病率為5.5%～10.3%，其中肥胖型兒童占34%[36]。兒童MAFLD相較于成人具有更嚴重的病態(tài)細胞表型，且發(fā)病機制尚不明確；胰島素抵抗、中心性肥胖、高血壓和高概率的肝外疾病共病是兒童MAFLD的典型特征[37]。亞太肝病研究學會提示兒童MAFLD的管理包括治療肝病本身，但更重要的是治療并存的肥胖及相關合并癥。生活方式干預仍是唯一的預防和治療策略，其總體目標是提高兒童的生活質量，減少代謝、心血管和肝臟遠期并發(fā)癥的發(fā)生率[2]。

3.2 發(fā)揮中醫(yī)診治MAFLD的優(yōu)勢

3.2.1 以整體辨證治療理念為指導 此次新發(fā)布的關于MAFLD的更名更加重視和關注肝外的與代謝相關的影響或者合并因素，也是從臨床實際出發(fā)來認識和關注其多臟器、多因素的影響，意味著今后在類似疾病的臨床干預上，應綜合考慮多種致病因素導致的病理改變，并進行干預，在代謝相關性疾病的診治上西醫(yī)也逐漸趨同于中醫(yī)學的“整體觀點”、“辨證論治”的思想。而現(xiàn)代醫(yī)學尚缺乏整體干預的手段，在代謝相關性疾病的診治方面，出現(xiàn)多種藥物同治，各顧各的情況，患者的依從性下降，療效受限。此時，中醫(yī)藥的整體治療理念顯得尤為重要。

對于MAFLD的診治干預，不僅要充分認識其自身疾病的獨特特征，針對該病的具體表現(xiàn)，進行減重、降糖、消脂、保肝、抗炎、抗纖維化，或針對肝癖病每一階段所表現(xiàn)的核心病機，分階段治療。

MAFLD發(fā)生早期，患者大多無明顯的臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)出“無癥可辨”。一般通過B超、肝臟脂肪衰減指數(shù)，可發(fā)現(xiàn)該病的臨床表現(xiàn)證據(jù)，可不需一定去尋求辨證論治，可借助有效協(xié)定方，綜合現(xiàn)代中藥藥理學成果，選取中藥靶向治療。病程進展到中、后期，患者會出現(xiàn)脅肋隱痛、脘腹脹悶、食欲不振、倦怠無力、便溏、舌胖大，伴齒印等表現(xiàn)為肝郁脾虛、痰濕困脾、痰瘀互結、肝絡瘀阻不通而脅痛的征象。少數(shù)患者可有臌脹、下肢浮腫及蜘蛛痣等征象，此為氣滯水停，痰瘀化毒，毒損肝絡所致。此時，需要把MAFLD放到代謝綜合征的整體背景下去考慮，即將該病放在代謝綜合征(脾癉病)的大背景下進行整體防治，整體調整患者的體質和病理狀態(tài)，結合具體并發(fā)癥疾病進行靶向干預治療，從而能發(fā)揮更佳的療效。

3.2.2 關口前移(減重)的中醫(yī)施治 MAFLD往往與肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂、高血壓、高尿酸血癥等并見，因此，治療除調節(jié)肝臟代謝能力外，減輕體重從而緩解胰島素抵抗是關鍵環(huán)節(jié)。從肥胖減重入手可使本病的防治關口前移，關注脂肪肝健康從關注體重開始。當代患MAFLD之人，脾胃多“盛”，長期大量膏粱厚味、飲酒無度，貪涼食冷，脾胃運化失常，致中滿內(nèi)熱，六郁交織，濁、痰、瘀、毒，耗氣傷脾。所以，益氣健脾消導，除濕消濁化痰，為其正治，改變不良生活方式為治本之法。

脾癉之人常因食郁、氣郁導致肝失疏泄，脾失健運，痰濕內(nèi)生，膏脂聚于肝臟而成，“郁”“膏”是導致肝癖病發(fā)生的根本，開暢氣機、消膏化濁是早期治療的重要治則，用藥以苦清降，以辛開郁。方常用大小柴胡湯、小陷胸湯、瀉心湯類方以及防風通圣散、二陳湯等。除針對肝癖病的特點局部用藥外，還應根據(jù)整體情況調理中焦脾胃，補脾益氣，祛除痰濕，補氣虛常用健脾益氣，且祛濕也需健脾，治療當以補虛瀉實為原則。健脾益氣補的為脾胃之虛，瀉實瀉的為痰濁、水飲、淤血、氣滯的病理之物，臨床常用祛濕化痰，結合行氣、利水、消導、通腑、化瘀之法，祛除體內(nèi)病理性痰濁、水飲、瘀血、膏脂，最終實現(xiàn)“肥、糖、脂、壓”整體同調。

3.2.3 中醫(yī)理論下的飲食指導 合理的飲食習慣，均衡的營養(yǎng)結構，也是MAFLD(肝癖)病干預的重要因素環(huán)節(jié)。如《素問》云“谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也”，飲食節(jié)制，才能保養(yǎng)身體，強健脾胃，使精微物質轉化正常，機體健康。根據(jù)中醫(yī)對肥胖癥和肝癖疾病的認識，除了運用中藥藥物干預之外，臨床對于患者飲食的干預、飲食處方的制定，也應遵循和根據(jù)疾病的中醫(yī)病機、患者中醫(yī)體質、食材的性味屬性而進行干預指導。首先明確患者的中醫(yī)體質情況(可以進行中醫(yī)體質辨識)，針對性地選用一些藥食同源的食材來進行飲食處方的制定和對其他治療方法的補充，既起到了食的作用，又發(fā)揮了藥的作用，既不存在毒副作用的問題，又能讓患者在改善其相關癥狀的同時能達到減重、減脂的效果。

4 結語

MAFLD(肝癖病)多與代謝綜合征合并出現(xiàn)，以過食肥甘、久坐少動等原因引起的肥胖為基礎，西醫(yī)生理學常與胰島素抵抗關系密切，多數(shù)合并由高脂血癥、糖尿病、高血壓病等多種代謝性疾病的一種或多種。仝小林團隊[34]認為“中滿內(nèi)熱”可作為代謝綜合征合并MAFLD(肝癖病)的核心病機，發(fā)病與肝、脾密切相關，把“脾癉”理論作為整體治療代謝綜合征合并MAFLD(肝癖病)的理論基礎，以行氣開郁、消膏化濁為基本治則，把中醫(yī)整體治療的優(yōu)勢與現(xiàn)代藥理研究有機結合，“肥、糖、脂、壓”同調，有很強的臨床指導意義。同時在“治未病”理論下，指導MAFLD(肝癖病)的防治將關口前移，基于中醫(yī)理論下“態(tài)靶論治”，健康飲食指導，達到減重、減脂、降糖的目的，防止其進展為肝纖維化、肝硬化等疾病，為中醫(yī)藥治療代謝綜合征及其相關疾病提供了新的思路。