口服多西環素聯合強脈沖光治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的臨床療效研究

闕冬梅，梁國雄，楊 娟，唐渝璐

（廣東醫科大學附屬中山醫院/中山陳星海醫院皮膚科，廣東 中山 528415）

玫瑰痤瘡好發于（20～50）歲的女性，是一種好發于面中部，主要累及面部血管及毛囊皮脂腺單位的慢性復發性炎癥性疾病[1]，其發病機制復雜，涉及遺傳、外界誘發因素，微生物菌群失調，神經功能及免疫系統紊亂等多個環節[2]。玫瑰痤瘡治療方法多樣，包括外用、口服及非藥物治療，總的原則是根據不同類型選擇不同治療方法[3]。不同的指南和共識[4-7]存在一定區別，目前沒有統一且可以獲得長期穩定效果的治療方案，玫瑰痤瘡極易受多種因素刺激而反復發作，嚴重影響患者的心情、生活質量及精神狀態。因此針對不同類型玫瑰痤瘡探討更為有效安全且可以獲得長期穩定效果的治療方法是皮膚科臨床醫生堅持不懈、為之努力的工作方向。玫瑰痤瘡患者本身皮膚屏障遭受破壞，對各種刺激耐受性較差[8]，目前認為，強脈沖光除了可以破壞擴張的毛細血管，還可以通過光調作用和抗炎功能促進皮膚屏障修復，可作為玫瑰痤瘡的聯合治療手段。研究口服多西環素聯合強脈沖光治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，通過比較治療有效率及停藥后一個月的有效率，評估該方案對丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的有效率和對皮膚屏障功能的影響和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2019年8月至2020年7月本院門診入選的丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者63例，其中男性6例，女性57例，年齡（18～42）歲。納入標準：① 符合丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的診斷標準；② 年齡（18～55）歲，性別不限；③ 除外脂溢性皮炎、尋常痤瘡、激素依賴性皮炎等，需要與之鑒別的皮膚病患者；④ 能堅持完成治療及隨訪且研究期間未使用其他方法治療者；⑤ 日常護膚方面能夠接受科學的護膚觀，遵循溫和清洗，加強保濕，嚴格防曬的原則。排除標準：① 患有光敏性疾病者；② 瘢痕體質者；③ 有暴曬或過度美容護理致皮膚不穩定患者，或有皮膚破損及面部感染性皮膚病患者；④ 3個月內有口服或外用維A酸、糖皮質激素類或光敏性藥物者；⑤ 面部有復發性單純皰疹史者；⑥ 妊娠及哺乳期女性；⑦ 患有精神疾病、癲癇、皮膚惡性腫瘤者；⑧ 合并其他嚴重系統疾病不適合參加本次研究者；⑨ 對治療效果期望值過高的患者。本研究通過本院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 全部患者口服多西環素片100mg，1次/d，共8周。治療組較對照組在口服多西環素的基礎上于第14天（第2周結束時）、35天（第5周結束時）、56天（第8周結束時）行強脈沖光治療各一次。具體光療法：美國科醫人M22，濾光片590nm，雙脈沖模式，能量（12～18）J，光斑面積35mm×15mm，治療部位出現淡紅斑至中等紅斑為治療終點反應。未達到終點反應的部位可適當重疊治療一次，特殊部位如雙側顴頰部需要較其他部位能量低，避免反應過重。患者第一次治療前行光斑測試以選擇合適的能量參數，不同治療部位可以適當調整能量參數，每次治療前清潔面部皮膚，無需麻醉，術者及患者均佩戴護目鏡，治療部位涂導凝膠，按順序治療，治療間隔3周，共治療3次。患者術后清潔面部，立刻冷敷膠原蛋白膜（創福康膠原貼敷料，廣州創爾生物技術有限公司）30min。術后24h面部才能清洗，48h內禁止應用任何化妝品，術后嚴格防曬，避免使用含有酒精，香精及致敏防腐劑的護膚品，避免使用去角質磨砂顆粒、潔面儀、清潔面膜及去美容院護理等。避免暴曬和食用過燙食物及飲酒和含醇飲料。

1.3 隨訪 每位患者治療前、第56天（第8周結束時）、第84天（停藥4周時）為拍攝VISA照片和皮損積分評分時間點［即復診時間，前后相差不超過（1～2）d］，總共3個時間點。用VISIA皮膚圖像分析儀（Canfield科技公司，USA）拍攝照片后再由一名未參加治療的醫生進行盲態觀察和記錄。面部紅斑積分統一在室溫（22～25）℃，濕度40%～60%情況下由醫師和患者分別評分。

2 療效判斷

2.1 治療有效率 根據患者面部紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰及瘙癢情況進行評分，皮損積分為上述各項積分之和。療效判定總積分下降指數=（治療前-治療后）總積分÷治療前總積分×100%。治愈：總積分下降指數＞90%；顯效：總積分下降指數為51%～89%；好轉：總積分下降指數為20%～50%；無效：總積分下降指數＜20%。有效率=（痊愈+顯效）例數÷總例數×100%。

2.2 面部持久性紅斑醫生評價 采用臨床醫師紅斑評估量表[9]（CEA）對面部紅斑程度進行評分，嚴重程度分為無、幾乎無、輕、中、重5個等級，依次對應無紅斑、輕微紅斑、明顯紅斑、顯著紅斑、焰火般紅斑，分別為0分、1分、2分、3分、4分，同時根據對應等級的標準圖片進行評價。見表1。

2.3 面部持久性紅斑自我評價 采用患者自評量表[10]（PSA），PSA量表中，先由患者根據指示語進行VAD評分，再進行等級評價，其中0為無，（1～3）分為幾乎無，（4～6）分為輕度，（7～9）分為中度，10分為重度，重度代表自己難以忍受的火焰般紅斑。

2.4 VISIA皮膚圖像紅斑絕對值 每個治療時間點各自的紅斑絕對值。

2.5 表皮通透屏障功能評估 ① 角質層含水量：用Corneometer CM825皮膚水分測試儀（德國Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）測量面部左右對稱皮損區域皮膚角質層含水量，相同位置測量3次，取均值；② 經表皮失水量：用Vapometer測試儀（芬蘭Delfin公司）測量面部左右對稱皮損區域的經皮失水量（TEWL），每個位置測量3次，10s，取平均值。

2.6 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行數據分析，治療有效率用（%）表示，進行卡方檢驗。針對持久性紅斑醫生評價值，面部持久性紅斑自我評價值用（）表示，用秩和檢驗進行分析。針對VISIA紅斑分值、角質層含水量及TEWL用（）表示，t檢驗進行分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者總體有效率比較 兩組患者治療結束后及觀察4周后總體有效率比較，見表2和表3。

表3 兩組患者治療結束觀察4周有效率比較（n，%）

3.2 兩組患者持久性紅斑醫生評價值 面部持久性紅斑自我評價值，VISIA皮膚圖像紅斑絕對分值比較見表4和圖1。

表4 兩組紅斑CEA評分、PSA評分及VISIA紅斑絕對分值（，分）

表4 兩組紅斑CEA評分、PSA評分及VISIA紅斑絕對分值（，分）

注：與對照組比較，*#▲P＜0.05。

組別 觀察指標 治療前 治療8周 觀察4周CEA評分 2.46±1.13 1.35±1.32 1.42±0.98*PSA評分 6.36±2.15 3.32±1.41 3.45±1.56#VISIA紅斑分值 47.62±12.58 30.56±11.45 32.15±12.61▲對照組 CEA評分 2.41±1.22 1.85±1.36 1.97±0.86 PSA評分 6.52±2.39 4.67±1.73 5.01±1.94 VISIA紅斑分值 47.13±13.35 35.72±12.26 40.53±13.18聯合組

圖1 VISA圖片效果展示

3.3 兩組患者皮膚屏障功能指標即皮膚角質層含水量（CU）和經皮失水量（TEWL）的比較 具體見表5。

表5 皮膚角質層含水量（CU）和經皮失水量（TEWL）的比較（，g·h-1·cm-2）

表5 皮膚角質層含水量（CU）和經皮失水量（TEWL）的比較（，g·h-1·cm-2）

注：與對照組比較，*#▲★P ＜ 0.05。

組別 0周 8周 12周角質層含水量（%） 經表皮失水量 角質層含水量 經表皮失水量 角質層含水量 經表皮失水量聯合組 46.38±13.60 28.22±11.54 59.76±15.14# 19.25±6.32* 58.62±13.81★ 21.49±5.68▲對照組 47.62±13.75 27.94±12.03 54.26±14.52 23.20±8.78 52.37±14.10 25.64±8.27

聯合治療組1例因疼痛感較明顯不能耐受退出，其余患者未出現強脈沖光治療后明顯灼熱、刺痛及術后皮膚敏感性加重。對照組有2例因口服多西環素出現嘔吐和胃部隱痛退出。治療結束后的隨訪期聯合治療組有1例，對照組有2例失訪，其余均完成隨訪觀察。

4 討論

玫瑰痤瘡是一種較為常見的慢性復發性炎癥性皮膚病，主要表現為陣發性潮紅、持續性紅斑、丘疹膿皰、毛細血管擴張和肥大增生改變，伴有或不伴有眼部癥狀以及主觀癥狀如灼熱、刺痛、干燥或瘙癢。臨床表現多樣，診斷主要依據臨床表現和病史資料，而缺乏特異性檢查[11]。此外，玫瑰痤瘡病因不明、發病機制復雜、病程遷延以及有效的治療手段有限，嚴重影響患者的生活質量[12]。

目前的觀點普遍認為，炎癥是玫瑰痤瘡發病機制的中心環節，其發生發展與基質金屬蛋白酶（MMP）、清除活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）等有密切關系，而四環素類藥物有抑制MMP和ROS以及NO的作用，此外還可抑制肉芽腫形成和血管生成[13]。關于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療四篇指南/共識均推薦首先口服多西環素，必要時可聯合或更改為小劑量異維A酸，米諾環素雖亦屬于四環素類藥物，但在西方人群中發現，其可能導致自身免疫性肝炎，加拿大指南將多西環素、西環素優于米諾環素推薦；而瑞士指南中特別提出不再推薦米諾環素用于玫瑰痤瘡的治療。作為微生物之一的毛囊蠕形螨也參與了玫瑰痤瘡的發病環節，尤其是在丘疹膿皰型玫瑰痤瘡當中，而四環素類藥物對蠕形螨有明確的抑制和殺滅作用。除藥物治療之外，非藥物治療如強脈沖光、激光、冷凍和手術等方法對特定類型的玫瑰痤瘡可取得藥物無法達到的效果。陣發性潮紅、持久性紅斑和毛細血管擴張型玫瑰痤瘡加拿大指南和全球共識均提到聯合強脈沖光和激光治療。目前認為，IPL治療玫瑰痤瘡可能與以下機制有關：① 選擇性光熱作用與熱傳導破壞擴張毛細血管；② 作用于皮脂腺，減少皮脂分泌；③ 熱效應參與殺蠕形螨；④ 光調作用，抗炎及促進皮膚屏障功能修復。此外，強脈沖光治療還具有術中溫和，疼痛度低，患者接受度高，術后不良反應少及幾乎無誤工期的特點，已經成為玫瑰痤瘡的一線治療方案。

本研究應用多西環素結合強脈沖光治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，同時設計單純口服多西環素作為對照，比較兩者聯合治療和單純口服藥物治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療有效率差異及對皮膚屏障功能的影響，還包括通過醫師和患者對紅斑的評分來探討以上治療對持續性紅斑的作用。結果表明，多西環素聯合強脈沖光治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡較單純口服多西環素治療有效率更高，停藥4周后聯合組有效率仍高于對照組。

皮膚屏障功能受損導致外界刺激因子容易侵入表皮和真皮，加重炎癥反應，反過來進一步破壞皮膚屏障，即導致經表皮失水量增加，角質層含水量減少。研究發現聯合強脈沖光對皮膚屏障功能指標的改善更明顯，雖然聯合治療組和對照組治療前后的經表皮失水量均較前明顯降低，但聯合組降低更明顯，且差異具有統計學意義。角質層含水量在治療后兩組均上升，但聯合組上升更明顯，差異具有統計學意義。

強脈沖光通過選擇性光熱作用原理破壞擴張的毛細血管，從而發揮治療持續性紅斑的作用。此外，還可通過膠原重塑來改善膠原纖維紊亂和皮膚彈性減弱的情況，進一步改善紅斑和毛細血管擴張，減少炎癥的發生。結果也表明聯合強脈沖光治療組醫師評分和患者自我評分紅斑分值、VISIA皮膚檢測紅斑分值均降低得更為明顯，其中自我評分紅斑分值（PSA）和VISIA皮膚檢測紅斑分值降低幅度更大，且兩者一致性更高，這與施琦等教授提到的患者自評的持久性紅斑嚴重程度（PSA）比醫生評價的持久性紅斑嚴重程度（CEA）與陣發性潮紅相關度更強相似，理論上PSA和VISA檢測的紅斑分值更能客觀地反映患者真實的潮紅嚴重程度。

綜上所述，對于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡相對于單純口服多西環素，聯合強脈沖光的治療可提高治療有效率，改善皮膚屏障功能且停止治療后復發概率更低，為臨床治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡提供更好的思路和證據。