比較rt-PA單獨或聯合肝素鈉對急性缺血性腦卒中神經功能和氧化應激水平的影響

王笑寒，張小林，張保朝

（南陽市中心醫院神經內科，南陽473000）

隨著人口老齡化和生活方式的變化，每年因心腦血管死亡的人數在不斷增加，全球心腦血管患者的死亡率為30%，而中國的死亡率超過40%[1-2]。缺血性腦卒中均是血栓阻塞血管造成的，死亡率很高，已成為我國主要的公共衛生問題[3-4]。盡早恢復血流，使梗死動脈及時獲得再灌注是降低患者死亡率和再發病率的關鍵因素[5-6]。阿替普酶（rt-PA）通過特異性激活纖溶酶原，降解凝血因子和纖維蛋白原，起到溶栓作用。但溶栓后對氧化應激水平和神經功能的影響報道較少，本研究收集rt-PA聯合肝素鈉治療急性缺血性腦卒中與rt-PA單獨治療相比其臨床有效率及對氧化應激水平和神經功能的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究為回顧性分析，收集2018年1月—2020年5月收治的急性缺血性腦卒中患者126例。根據溶栓療法的不同將rt-PA聯合阿司匹林治療組設為對照組（n=52），rt-PA聯合阿司匹林和肝素鈉治療組設為觀察組（n=74）。對照組男性32例、女性20例、年齡60～82歲、平均年齡（69.4±5.7）歲、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分（16.7±2.3）分，發病時間3～4.5 h，平均病程（3.5±0.3）h，合并癥：高血壓病16例，高脂血癥12例，糖尿病14例。觀察組男性40例、女性34例、年齡60～85歲、平均年齡（68.7±5.2）歲、NIHSS評分（16.3±2.4）分，發病時間3.0～4.5 h，平均病程（3.6±0.3）h，合并癥:高血壓病23例，高脂血癥17例，糖尿病12例。兩組患者以上基線資料差異無統計學意義。

1.2 納入標準及排除標準 納入標準：（1）患者的診斷符合“中國急性缺血性腦卒中診治指南”[7]。（2）發病到就診的時間＜4.5 h。排除標準:（1）合并腦出血。（2）近2周接受過外科大手術。（3）近半年內有頭部外傷史或顱內出血史。（4）距就診48 h內服用過抗凝藥物。（5）伴有血液系統疾病。本研究由醫院倫理評審委員會批準（批準文號：20180622），患者及其家屬同意并簽署知情同意書。在研究中維護患者隱私，本研究可充分預見可能出現的風險，并有相應對策。確定受試者為自愿參加，充分告知受試者研究目的、方法、資金支持，不存在利益沖突。

1.3 治療 患者入院后行常規治療，對于血壓和血糖異常的患者先穩定血壓、血糖，急性高血壓采用鹽酸烏拉地爾，控制收縮壓低于180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓低于100mmHg，血糖超過10 mmol/L時給予胰島素治療，加強血糖監測，將血糖控制在7.7～10 mmol/L，血糖低于3.3 mmol/L時給予10%～20%葡萄糖口服液，將血糖控制在正常水平。對照組：發病＜4.5 h內給予rt-PA（德國勃林格·殷格翰藥業公司，生產批號：502266），劑量為0.9mg/kg，按照1 mg/mL進行稀釋，將10%的rt-PA劑量在10 min內靜脈推注，余下劑量在60 min內持續靜脈泵入，24 h后口服阿司匹林（100 mg/d）給予抗血小板治療。觀察組：在對照組的基礎上，rt-PA治療24 h后給予肝素鈉注射液以12 U/（kg·h）持續微量泵泵入，持續48 h，后續以5 000 U，bid，肌肉注射，持續5 d。

1.4 評價治療效果 治療前和治療7 d后采用NIHSS評分評估神經功能缺損情況，NIHSS評分越高神經缺損越嚴重[8]。神經功能改善率=[1-（治療后評分/治療前評分）]×100%。神經功能改善率90%～、45%～90%、18%～45%、～18%分別視為治愈、顯效、有效和無效。總有效率=1-無效率。治療7 d后進行mRS評分，>2分認為神經功能轉歸不良。

1.5 氧化應激和神經功能指標的檢測 患者接受治療前后，均采集空腹肘靜脈血5 mL，1 500 r/min，離心5 min，收集上清。ELISA試驗檢測丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）水平，化學發光法檢測超氧化物歧化酶（SOD）水平，放射免疫法檢測S100B蛋白、腦源性神經營養因子（BDNF）水平。

1.6 記錄治療的不良反應 記錄患者治療期間的不良反應，主要包括梗死后心絞痛、心包積液、室壁瘤、心力衰竭/心源性休克、血管再閉塞、嚴重心率失常和消化道出血。

1.7 統計學處理 采用SPSS21.0軟件行統計分析，計量資料均符合正態分布，采用±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料的比較 兩組患者在年齡、性別、NIHSS評分、發病至就診時間、平均病程、合并癥（高血壓、糖尿病和高脂血癥）、心肌梗死病史、TOAST分型、肌鈣蛋白（CtnI）和B型腦鈉肽（BNP）均無統計學差異（P>0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較[±s，n（%）]Tab 1 Comparison of baselinedata in thetwo groups[±s，n（%）]

表1 兩組基線資料比較[±s，n（%）]Tab 1 Comparison of baselinedata in thetwo groups[±s，n（%）]

注：NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表;LAA：大動脈粥樣硬化性卒中；SAO：心源性腦栓塞；CE：小動脈閉塞性卒中或腔隙性卒中；SUE：其他原因所致的缺血性卒中；SOE：不明原因的缺血性卒中；CTnI：心肌肌鈣蛋白I；BNP：腦鈉肽

?

2.2 兩組患者治療7 d后臨床療效比較 觀察組總有效率為89.2%，顯著高于對照組（71.2%，χ2=6.657，P=0.010），見表2。

表2 兩組治療療效的比較[n（%）]Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy between two groups[n（%）]

2.3 兩組患者治療7 d后氧化應激指標比較 兩組治療后與治療前相比，SOD和GSH-px水平增加，MDA和ox-LDL水平降低（均P<0.05）。治療后,觀察組SOD和GSH-px的水平高于對照組，MDA和ox-LDL的水平低于對照組（均P<0.05），見表3。

表3 兩組治療7 d后氧化應激指標比較(±s)Tab 3 Comparison of oxidativestressindicatorsin thetwo groups after 7 daysof treatment(±s)

表3 兩組治療7 d后氧化應激指標比較(±s)Tab 3 Comparison of oxidativestressindicatorsin thetwo groups after 7 daysof treatment(±s)

注：SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；GSH-Px：谷胱甘肽過氧化物酶；ox-LDL：氧化型低密度脂蛋白；與同組治療前比較，*P<0.05

?

2.4 兩組患者治療前后神經功能比較 與治療前相比，治療后兩組NIHSS評分和S100B蛋白水平降低，BDNF水平增加（均P<0.05）。治療后，觀察組NIHSS評分和S100B蛋白水平低于對照組，BDNF水平高于對照組（均P<0.05），見表4。

表4 兩組治療前后神經功能比較（±s）Tab 4 Comparison of nervefunction before and after treatment in thetwo groups（±s）

表4 兩組治療前后神經功能比較（±s）Tab 4 Comparison of nervefunction before and after treatment in thetwo groups（±s）

注：NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；S100B：S100鈣結合蛋白B；BDNF：腦源性神經營養因子；與同組治療前比較，*P<0.05

?

2.5 兩組患者治療前后mRS評分及神經功能轉歸良好的比較 對照組和觀察組治療后與治療前相比，mRS評分均有所降低（t=5.105、5.521，均P<0.05）。治療后，觀察組mRS評分低于對照組（t=3.096，P<0.05），觀察組神經功能轉歸良好率為56.8%，高于對照組（38.5%，χ2=4.090，P=0.043），見表5。

表5 兩組治療前后mRS評分及神經功能轉歸良好的比較[±s，n（%）]Tab 5 Comparison of mRSscoresand neurological function before and after treatment in thetwo groups[±s，n（%）]

表5 兩組治療前后mRS評分及神經功能轉歸良好的比較[±s，n（%）]Tab 5 Comparison of mRSscoresand neurological function before and after treatment in thetwo groups[±s，n（%）]

注：mRS：改良Rankin量表；與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

?

2.6 兩組患者不良反應比較 對照組不良反應發生率為34.6%，觀察組不良反應發生率為31.1%，差異無統計學意義，見表6。

表6 兩組不良反應比較[n（%）]Tab 6 Comparison of adverse reactions between the two groups[n（%）]

3 討論

缺血性腦卒中是由血管狹窄、閉塞或痙攣，導致局部腦組織細胞缺血缺氧而引起缺血性疾病，嚴重威脅人類生命健康[9]。急性缺血性腦卒中占我國卒中的70.0%左右，具有發病率偏高且易復發的特點[10]。早期合理的溶栓治療可及時挽救患者生命，改善預后。在一項因大血管閉塞而導致的急性缺血性卒中患者中，癥狀發作后4.5 h內進行靜脈rt-PA溶栓治療聯合血栓切除術，與單獨的血栓切除術相比可提高患者術后90 d的生存率[11]。1例患者在行前減壓椎板切除術中出現急性肺栓塞，術后發生6次心臟驟停，隨后進行了靜脈rt-PA治療，患者病情穩定且無嚴重發癥[12]。采用rt-PA溶栓治療，可有效改善急性缺血性卒中患者的預后，且未增加有癥狀性顱內出血的發生率[13]。以上研究數據均表明，rt-PA的溶栓效果顯著，但溶栓后對氧化應激水平和神經功能的影響報道的文獻還較少。本文收集rt-PA聯合肝素鈉治療急性缺血性腦卒中與rt-PA單獨治療相比其臨床有效率及對氧化應激水平和神經功能的影響。

在本研究中觀察組總有效率高于對照組，表明rt-PA聯合肝素鈉比rt-PA單獨治療急性缺血性腦卒中的臨床療效顯著。治療7d后觀察組與對照組相比，SOD和GSH-Px水平增加，MDA和ox-LDL水平降低。越來越多的研究顯示，MDA在腦卒中患者中顯著增加[14-15]。SOD催化O2形成H2O2，防止該自由基的積累。GSH-Px可以將H2O2轉化為H2O和O2，細胞內GSH-Px既位于細胞質中又位于線粒體基質中，可以利用脂質過氧化物以及H2O2作為底物，并且對H2O2的親和力比過氧化氫酶高[16]。氧化和抗氧化機制（例如GSH-Px、SOD和過氧化氫酶）之間的敏感平衡，有助于保護重要的細胞成分免受與腦缺血相關的氧化應激引起的神經系統損害。MDA、ox-LDL是常見脂質過氧化指標，MDA可引起蛋白或核酸等大分子聚合產生細胞毒性，ox-LDL可促進炎癥和氧化應激反應。S100B是一種腦特異性蛋白在一定程度上可反映腦損傷的程度[17]。BDNF是在腦組織合成的神經營養因子。急性缺血性腦卒中發病后，病灶區的缺血缺氧可造成神經功能損傷，甚至造成神經元凋亡，產生不可逆的神經功能障礙[18]。在本研究中，治療后觀察組S100B水平與對照組相比明顯降低，BDNF水平顯著增加，NIHSS評分明顯降低。觀察組神經功能轉歸良好率高于對照組。以上結果表明rt-PA聯合肝素鈉治療急性缺血性腦卒中可有效改善神經功能損傷。在治療期間對患者的不良反應進行統計，rt-PA聯合肝素鈉的治療并未增加不良反應率。溶栓可導致出血風險，本研究結果顯示溶栓聯合抗血小板和抗凝的治療效果優于溶栓聯合抗血小板治療。rt-PA是溶栓首選的藥物，其半衰期約5 min，特異性作用于栓塞區域，將纖溶酶原轉換為纖溶酶，溶解血栓，特異性強，溶栓效果好且出血風險低。溶栓時凝血酶活性明顯升高，機體處于高凝狀態，且可能導致栓子破裂加重病情，因此溶栓后適宜時機給予序貫抗凝輔助溶栓，可拮抗機體的高凝狀態，防止栓子的形成。

綜上所述，rt-PA聯合肝素鈉治療急性缺血性腦卒中患者，通過降低氧化應激水平改善神經功能，提高臨床有效率且未增加不良反應，為治療急性缺血性腦卒中有效的溶栓方案。