十二指腸乳頭結石嵌頓并發急性膽石性胰腺炎的危險因素：病例對照研究

王奧，李寧，王震宇，張莉，趙衛川25

（1.天津醫科大學研究生院，天津300070；2.天津市南開醫院肝膽胰外三科，天津300100；3.天津市南開醫院內鏡中心，天津300100）

急性膽石性胰腺炎（AGP）是外科常見急腹癥之一，是我國急性胰腺炎的主要病因[1-3]。結石嵌頓導致膽胰管通道梗阻是其主要病因[4-5]。筆者回顧了天津市南開醫院內鏡中心收治的249例十二指腸乳頭結石嵌頓病例，以探究十二指腸乳頭結石嵌頓并發AGP的相關危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性病例對照研究方法，收集2009年1月—2018年12月在天津市南開醫院經內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）診治的膽總管結石嵌頓在十二指腸乳頭患者的臨床資料。共納入249例患者，男145例，女104例；年齡[66.0（54.5，77.0）]歲。ERCP前確診并發AGP者為胰腺炎組（146例），無AGP者為非胰腺炎組（103例）。

納入標準：十二指腸乳頭部結石嵌頓；既往未行內鏡下乳頭括約肌切開術（EST）。排除標準：圍手術期病歷資料、影像資料不全者；胰石嵌頓者。

1.2 十二指腸鏡檢查和治療 患者取左側俯臥位，給予清醒鎮靜或全身麻醉，十二指腸鏡進至十二指腸降段后觀察十二指腸乳頭張力和乳頭開口類型。依據膽總管結石嵌頓于十二指腸乳頭部位及內鏡操作醫生的能力，選擇常規弓形切開刀行EST和（或）針狀切開刀括約肌切開（NKS），明確結石嵌頓診斷及結石嵌頓部位。切開后移除嵌頓結石，用操作附件上的標尺測量結石大小（弓形切開刀前端第一標記和針狀切開刀前端標記均為5 mm），完成膽道造影并測量膽總管直徑，診斷膽總管近端有無結石。經導絲放置鼻膽管引流（ENBD），必要時放置胰管內支架（ERPD）。

1.3 觀察指標及診斷標準

1.3.1 觀察指標（1）臨床因素：黃疸、血清肝酶學[堿性磷酸酶（ALP）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷氨酰轉移酶（GGT）]、血脂（血清甘油三酯、總膽固醇）、是否合并急性膽管炎和ERCP診治前住院時間。（2）病理因素：十二指腸乳頭張力狀態、乳頭開口類型、結石嵌頓部位、嵌頓結石大小、膽總管直徑和是否存在膽總管近端結石。

1.3.2 診斷標準 （1）AGP的診斷依據2012年修訂的亞特蘭大急性胰腺炎國際共識及中國急性胰腺炎診治指南（2019年，沈陽）[6-7]。（2）黃疸、肝功能異常及急性膽管炎的診斷根據東京指南2018[8]。（3）高脂血癥為血清甘油三酯≥2.3 mmol/L和（或）血清總膽固醇≥6.2 mmol/L[9]。（4）鏡下診斷均依據內鏡操作記錄以及2名內鏡專家對所有病例圖像及（或）錄像資料的進一步盲法回顧評定。評定指標包括：①乳頭開口形態，參考《ERCP基本技術與臨床應用》[10]分為點圓狀（包括絨毛型、顆粒型和硬化單孔型）或縱裂狀開口（包括裂口型和縱口型）。②十二指腸乳頭張力狀態（高張力為十二指腸乳頭整體隆起于腸壁外且乳頭局部水腫、增寬）。③結石嵌頓乳頭近端或遠端（遠端為乳頭開口處可見結石）。④嵌頓結石大小的診斷。（5）膽總管直徑（≥1 cm、<1 cm）、合并膽總管近端結石的診斷數據來源于ERCP操作記錄。

1.4 統計學處理 應用SPSS 24.0統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以±s表示，偏態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較行獨立t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析結果有意義（P＜0.1）的變量篩選賦值后行多因素二分類Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 兩組患者性別、年齡、體重指數、基礎疾病（高血壓、糖尿病）、合并膽囊結石、影像學診斷膽總管結石之間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 胰腺炎組與非胰腺炎組一般資料比較[±s，M（Q1，Q3)]Tab 1 Comparison of general data of AGPgroup and non-AGPgroup[±s，M（Q1，Q3)]

表1 胰腺炎組與非胰腺炎組一般資料比較[±s，M（Q1，Q3)]Tab 1 Comparison of general data of AGPgroup and non-AGPgroup[±s，M（Q1，Q3)]

注：#為內鏡逆行胰膽管造影術；BMI：體重指數；AGP：急性膽石性胰腺炎；ERCP：內鏡逆行胰膽管造影術

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2.2 觀察指標 胰腺炎組和非胰腺炎組黃疸、急性膽管炎和高脂血癥者比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），肝功能異常者比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。兩組高張力乳頭、點圓狀乳頭開口和乳頭遠端結石嵌頓者比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），嵌頓結石大小、膽總管直徑和合并膽總管近端結石者比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表2 胰腺炎組與非胰腺炎組臨床因素比較Tab 2 Comparison of clinical factorsof AGPgroup and non-AGPgroup

表3 胰腺炎組和非胰腺炎組病理因素比較Tab 3 Comparison of pathological factorsof AGPgroup and non-AGPgroup

2.3 Logistic回歸分析 單因素Logistic分析結果見表4，多因素二分類Logistic回歸顯示黃疸、急性膽管炎、高脂血癥和點圓狀乳頭開口是膽總管結石嵌頓在原始十二指腸乳頭患者中并發AGP的危險因素（均P＜0.05），見表5。

表4 觀察指標二分類單因素Logistic回歸Tab 4 Univariatebinary Logistic regression of observation indexes

表5 觀察指標二分類多因素Logistic回歸Tab 5 Multivariatebinary Logistic regression of observation indexes

3 討論

研究顯示，AGP的病理過程大致可以歸結于膽結石移行至膽總管遠端造成十二指腸乳頭暫時性或持續性梗阻，進而導致胰液排空受阻[11-13]。當膽總管內結石下移嵌頓在膽總管壁內段或膽胰管共同通道時，理論上都會認為結石對胰液流出道機械性、持續性的打擊應該立即解除，否則會引發AGP，這種狀況也是急診ERCP的絕對適應證，但在臨床上經內鏡醫生證實的結石嵌頓病例并未全部導致臨床醫生所擔心的結果。為了進一步明確嵌頓結石與AGP的關系，尋找是否存在其他危險因素，筆者對249例患者臨床表現、嵌頓結石特征及乳頭局部解剖等因素進行了多元回歸分析，旨在為臨床醫生在面對AGP高風險人群時能夠更加穩妥、合理、有效地選擇干預措施。

十二指腸乳頭結石嵌頓患者臨床上往往先表現為肝功能異常和梗阻性黃疸。本研究顯示，98.4%（245/249）的患者存在肝功能異常，81.5%（203/249）存在梗阻性黃疸。膽總管內結石在下移直至嵌頓在十二指腸乳頭的過程中，結石越大、膽總管直徑越細、十二指腸乳頭越小的患者越容易在結石嵌頓早期出現肝功能異常和梗阻性黃疸。隨著膽管梗阻的持續加重，膽道壓力的上升，急性膽管炎也就隨之出現。本研究提示，急性膽管炎是結石嵌頓并發AGP的危險因素（P＜0.05）。指南建議乳頭部結石嵌頓且有急性膽管炎的AGP患者在入院24 h內行ERCP[6]。如何確定沒有急性膽管炎的結石嵌頓患者并發AGP的風險，并針對高危患者盡早實施ERCP+EST是臨床醫生關注的問題。本研究提示，結石嵌頓患者早期出現的肝功能異常對預測AGP的發生及進一步指導ERCP診療沒有意義，而合并梗阻性黃疸是AGP發生的危險因素（P＜0.05），臨床中對合并黃疸的患者也應給予同樣重視，可考慮入院24 h內行ERCP。

近年來，我國高甘油三酯血癥引起的急性胰腺炎明顯增多，在這些胰腺炎患者中，高脂血癥是否會導致十二指腸乳頭發生相關的病理改變目前還沒有相關研究，但血清甘油三酯水平過高會加重AGP嚴重程度、攝入飽和脂肪及膽固醇過多增加罹患AGP風險等方面的研究已有文獻報道[14-15]。Zeng等[16]進行了Logistic回歸分析，結果指出血清甘油三酯水平升高是AGP預后的獨立預測因素。高脂血癥是本研究中結石嵌頓并發AGP的一項危險因素（P＜0.05）。筆者認為，即使本研究發現高脂血癥是AGP發生的獨立危險因素，但由于結石嵌頓患者在入院時可能存在循環血容量不足，當血清紅細胞壓積超過正常值上限時，可能會影響AGP合并高脂血癥的診斷。因此，高脂血癥與結石嵌頓并發AGP之間存在因果關系的結論尚存在局限性，但臨床上仍需對發生十二指腸乳頭結石嵌頓的高脂血癥患者予以充分重視。

本研究提示AGP與乳頭開口的形狀具有相關性，點圓狀開口是AGP的危險因素（P＜0.05）。本研究中，結石直徑≤5 mm者在胰腺炎組最多，起初筆者懷疑內鏡資料的可靠性，但在分析乳頭開口因素后以上疑慮被解除。當結石嵌頓在點圓狀開口近端時，即使≤5 mm的結石也會造成膽汁、胰液排出的共同受阻，在膽管和胰管互相交通狀態下，共同通道與胰管間的壓力差可以導致類似于胰管梗阻情況下的胰液排空障礙，隨著膽管內壓力不斷升高，感染性膽汁可返流進胰管，進一步阻礙胰液排空。因此，十二指腸乳頭結石嵌頓并發AGP的病因并非全部是胰管開口的機械性阻塞，也存在胰管開口功能性梗阻的可能[17]。

有研究指出十二指腸乳頭梗阻時間與AGP嚴重程度呈正相關，梗阻在24 h內解除者胰腺病變大多數是可逆的[18-19]。結石嵌頓造成胰管梗阻可能是持久性、進行性的，為阻斷胰腺損傷的進展，早期解除結石嵌頓性AGP患者胰腺導管阻塞是外科的治療原則[17]。因此，結石嵌頓時間是決定ERCP急迫性的關鍵因素。本回顧性研究顯示，AGP組在入院后1（0，2）d實施了ERCP+EST，該處理原則與中國急性胰腺炎診治指南（2019年，沈陽）一致，而且無論是否合并急性膽管炎均在入院24 h便解除了膽道梗阻并實施了膽道引流。除乳頭解剖因素和結石始動因素外，結石嵌頓時間是否與AGP發病相關也是筆者探討的問題。在一些國外薈萃分析中將入院時間定義為梗阻時間，以此為標準筆者比較了兩組患者入院后解除乳頭梗阻時間。結果顯示，AGP組ERCP時間早于非AGP組（P＜0.05），說明非AGP組患者入院后結石嵌頓時間更長2（0，4）d，從而初步認為結石嵌頓早期（48 h內）與AGP相關性不大。但鑒于無法明確定義結石嵌頓的初始時間，以上結論與國外相關研究一樣，有待進行進一步評估以提高證據強度。盡管結石嵌頓早期可能與AGP發病無關，但筆者仍贊同Acostad等[20]的觀點，無論是否存在急性膽管炎或AGP證據，十二指腸乳頭持續梗阻均需在癥狀出現后48 h內解除，原因在于ERCP插管成功率更高及并發AGP可能性更小。

綜上，對于十二指腸乳頭結石嵌頓患者，黃疸、急性膽管炎、高脂血癥和點圓狀乳頭開口是其并發AGP的危險因素。雖然早期ERCP+EST治療乳頭部結石嵌頓導致的AGP適應證已經確定，但筆者認為臨床上診斷合并黃疸、急性膽管炎、高脂血癥的乳頭部結石嵌頓患者可能也需在入院24 h內實施內鏡干預，對不具備內鏡治療條件的醫院建議患者轉診。