隔藥餅灸對動脈粥樣硬化兔血管內(nèi)皮修復(fù)與主動脈中 Notch1及Jagged1蛋白表達(dá)的影響

譚舒懷 劉邁蘭 曾理 劉紅華 劉瓊 羅堅 常小榮 葛君蕓

〔摘要〕 目的 觀察隔藥餅灸對動脈粥樣硬化兔受損血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的修復(fù)以及對Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)的影響。方法 將48只兔按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為6組，即正常組、模型組、隔藥餅灸組、直接灸組、藥餅敷貼組、阿托伐他汀鈣組，每組8只。正常組兔采用普通飼料喂養(yǎng)，其余各組兔采取高脂飼養(yǎng)法喂養(yǎng)8周，制備動脈粥樣硬化兔模型。待造模成功后，除正常組、模型組外，隔藥餅灸組選取兩組穴位（“巨闕”“天樞”“豐隆”穴;“心俞”“肝俞”“脾俞”穴）隔日交替施灸，每穴灸4壯（約30 min）;藥餅敷貼組選穴與隔藥餅灸組相同，每組穴隔日交替敷貼藥餅;阿托伐他汀鈣組每天將阿托伐他汀鈣片（1.96 mg·kg-1·d-1）碾成粉末后拌入第1餐飼料中喂食。均每日1次，連續(xù)8周。治療后，HE染色觀察主動脈血管壁形態(tài)結(jié)構(gòu)，免疫組化法測定胸主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)情況。結(jié)果 與正常組相比，模型組主動脈壁結(jié)構(gòu)受損明顯;與模型組相比，隔藥餅灸組內(nèi)皮受損結(jié)構(gòu)有顯著好轉(zhuǎn)，直接灸組、阿托伐他汀鈣組、藥餅敷貼組主動脈內(nèi)皮病理變化也有所減輕。與正常組比較，模型組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后，與模型組相比，隔藥餅灸組、阿托伐他汀鈣組、直接灸組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)均有不同程度的升高（P<0.01或P<0.05），藥餅敷貼組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與隔藥餅灸組相比，直接灸組、藥餅敷貼組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)均有不同程度的降低（P<0.01或P<0.05），阿托伐他汀鈣組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 隔藥餅灸能促進(jìn)主動脈中Notch1與Jagged1蛋白的表達(dá)，修復(fù)受損血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)。

〔關(guān)鍵詞〕 隔藥餅灸;動脈粥樣硬化;血管內(nèi)皮修復(fù);Notch1;Jagged1

〔中圖分類號〕R245.8? ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.10.002

Effect of Herbal Cake-separated Moxibustion on the Expression of Notch1 and Jagged1

Protein in Vascular Endothelial Repair and Aorta of Arteriosclerosis Rabbits

TAN Shuhuai， LIU Mailan， ZENG Li， LIU Honghua， LIU Qiong， LUO Jian， CHANG Xiaorong*， GE Junyun*

（Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To observe the effect of cake-separated moxibustion on the repair of damaged vascular endothelial structure and the expression of Notch1 and Jagged1 in arteriosclerosis rabbits. Methods 48 rabbits were randomly divided into 6 groups： normal group， model group， cake-separated moxibustion group， direct moxibustion group， medicine cake application group and atorvastatin calcium group， with 8 rabbits in each group. The rabbits in normal group were fed with normal diet， and the rabbits in other groups were fed with high fat diet for 8 weeks to establish arteriosclerosis rabbit model. After the modeling was successful， in addition to the normal group and the model group， two groups of acupuncture points were selected for the cake-separated moxibustion group [“Juque” （RN14）， “Tianshu” （ST25）， “Fenglong” （ST40）; “Xinshu” （BL15）， “Ganshu” （BL18） and “Pishu” （BL20）]. Each group was treated with alternate moxibustion every other day for 4 moxa sticks （about 30 minutes）. The acupoint selection of the medicine cake application group was the same as that of the cake-separated moxibustion group. Each group was treated with alternate moxibustion every other day. In the atorvastatin calcium group， the atorvastatin calcium tablets （1.96 mg·kg-1· d-1） were ground into powder and fed into the first diet once a day for 8 weeks. After treatment， HE staining was used to observe the morphological structure of aortic vascular wall， and the expression of Notch1 and Jagged1 protein in thoracic aorta was detected by immunohistochemistry. Results Compared with the normal group， the structure of aorta wall in the model group was damaged obviously; compared with the model group， the structure of endothelium in the cake-separated moxibustion group was improved significantly， the pathological changes of aortic endothelium in direct moxibustion group， atorvastatin calcium group and medicine cake application group were also reduced. Compared with the normal group， the expression of Notch1 and Jagged1 protein in the model group had no significant difference （P>0.05）. After intervention， compared with the model group， the expression levels of Notch1 and Jagged1 protein in aorta of cake-separated moxibustion group， atorvastatin calcium group and direct moxibustion group were increased in different degree （P<0.01 or P<0.05）， but Notch1 and Jagged1 protein expression had no significant difference in medicine cake application group （P>0.05）. The expression levels of Notch1 and Jagged1 protein in aorta of direct moxibustion group and medicine cake application group were decreased to different degrees compared with that of cake-separated moxibustion group （P<0.01 or P<0.05）. There was no significant difference in expression of Notch1 and Jagged1 protein in aorta of atorvastatin calcium group （P>0.05）.

Conclusion Cake-separated moxibustion can promote the expression of Notch1 and Jagged1 protein in aorta and repair the damaged vascular endothelium.

〔Keywords〕 cake-separated moxibustion; arteriosclerosis; vascular endothelial repair; Notch1; Jagged1

動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）作為一種原因復(fù)雜的慢性炎癥反應(yīng)性血管病理改變，是眾多心腦血管疾病的共同病理基礎(chǔ)，會突然導(dǎo)致局部缺血、心肌梗死、心絞痛、心力衰竭或中風(fēng)等致命性暴發(fā)，嚴(yán)重危害人類健康，是目前導(dǎo)致中國人群死亡的第1位原因，且發(fā)生率呈逐年增高趨勢[1]。血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial cell， VEC）功能障礙被認(rèn)為是AS發(fā)病的早期關(guān)鍵性環(huán)節(jié)[2]。VEC屏障功能受損，致使脂質(zhì)沉積與泡沫細(xì)胞生成[3-4]，同時會導(dǎo)致受損的內(nèi)皮細(xì)胞抗血小板聚集能力下降，從而引起膠原合成，形成AS斑塊。因此，促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)是治療AS的一條重要途徑，本研究擬從Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)的角度進(jìn)一步探索隔藥餅灸促內(nèi)皮修復(fù)的作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1? 實驗動物與分組

選用48只3月齡雄性純種家兔[湖南中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心提供，動物合格證號：SCXK（湘）2015-0004]，每只體質(zhì)量控制在1.5～2.5 kg，飼養(yǎng)室溫20～25 ℃，濕度50%～70%。將48只兔按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為6組，即正常組、模型組、隔藥餅灸組、直接灸組、藥餅敷貼組、阿托伐他汀鈣組，每組8只。

1.2? 藥品、試劑與儀器

阿托伐他汀鈣片（南陽昊翔藥業(yè)有限公司，10 mg/片，批號：200517）;丙硫氧嘧啶（上海朝暉藥業(yè)有限公司，50 mg/片，批號：200428）;膽固醇（河南利偉生物藥業(yè)股份有限公司，500 g/包）;蛋黃粉（鄭州中成化工有限公司，5 kg/包）。

20%烏拉坦（湖南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿科研實驗室配制）;兔二步法檢測試劑盒（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，批號：200805）：包含內(nèi)源性過氧化物酶阻斷劑（試劑1）、反應(yīng)增強(qiáng)液（試劑2）、增強(qiáng)酶標(biāo)山羊抗兔IgG聚合物（試劑3）。

脫水機(jī)（意大利DIAPATH公司，型號：Donatello）;染色機(jī)（Diapath，型號：Giotto）;包埋機(jī)（武漢俊杰電子有限公司，型號：JB-P5）;病理切片機(jī)（上海徠卡儀器有限公司，型號：RM2016）;凍臺（武漢俊杰電子有限公司，型號：JB-L5）;組織攤片機(jī)（浙江省金華市科迪儀器設(shè)備有限公司，型號：KD-P）;組化筆（Servicebio，型號：WG1066-1）;成像系統(tǒng)（日本尼康，型號：Nikon DS-U3）。

1.3? 造模方法

正常組兔予普通飼料喂養(yǎng)，其余各組兔采取高脂飼養(yǎng)法造模[5]，配方為：基礎(chǔ)飼料84%、蛋黃粉10%、豬油5%、膽固醇1%、丙硫氧嘧啶（按10 mg·kg-1·d-1計算），喂養(yǎng)8周。AS兔模型制備成功標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)隨機(jī)抽樣檢測，解剖后可見主動脈有脂質(zhì)粥樣斑塊形成。

1.4? 干預(yù)方法

1.4.1? 隔藥餅灸組? 實驗第9周開始，給予隔藥餅灸處理。藥餅的制作方法：將山楂、郁金、大黃、澤瀉、丹參等藥物（購自湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房）等比例粉碎為末，用醋調(diào)成糊狀，制成厚3 mm、直徑為1 cm的圓餅。將兔取穴定位后剪毛，將藥餅敷于穴位上，再將除去墊盤的艾炷置于藥餅上點燃施灸。待艾炷燃盡無余熱后，續(xù)灸1壯，每穴連灸4壯（約30 min）。施灸穴位分為2組：第1組為雙側(cè)“天樞”“豐隆”與“巨闕”;第2組為雙側(cè)“心俞”“肝俞”“脾俞”。每次施灸選取其中一組穴位，兩組穴位交替使用。每日1次，連續(xù)施灸8周。

1.4.2? 直接灸組? 艾炷直接沾在穴位上點燃施灸，待艾炷燃盡無余熱后，續(xù)灸1壯，每穴連灸4壯（約30 min）。選穴及治療療程同隔藥餅灸組。

1.4.3? 藥餅敷貼組? 敷貼時腧穴局部除毛，將所制藥餅置于穴位上，每日1次，每次30 min，連續(xù)敷貼8周。選穴同隔藥餅灸組。

1.4.4? 阿托伐他汀鈣組? 實驗第9周開始，每天在第1口飼料中拌入阿托伐他汀鈣粉（1.96 mg·kg-1·d-1），待其食完后再補(bǔ)充普通飼料，連續(xù)喂養(yǎng)8周。

1.4.5? 正常組? 普通飼料喂養(yǎng)。

1.4.6? 模型組? 造模結(jié)束后改為普通飼料喂養(yǎng)。

1.5? 觀察指標(biāo)及檢測方法

選取20%烏拉坦作為麻醉用藥，參照4 mL/kg注射劑量標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)耳緣靜脈注射，麻醉成功，固定于兔臺上用烏拉坦麻醉后，將兔固定，解剖胸腔，取胸主動脈，用生理鹽水沖洗后，置于4%多聚甲醛固定液固定，制備石蠟切片，用于蘇木素-伊紅染色（HE）觀察主動脈血管壁形態(tài)結(jié)構(gòu)以及免疫組化法測定胸主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)情況。

1.6? 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。計量資料以“x±s”表示，先進(jìn)行正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗：滿足正態(tài)性，使用單因素方差分析進(jìn)行組間比較，方差齊用LSD法，方差不齊用Dunnett T3法;若正態(tài)性不滿足，則選擇秩和檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 各組兔主動脈形態(tài)變化

正常組兔主動脈管腔內(nèi)膜連續(xù)完整，內(nèi)膜下無脂質(zhì)浸潤與泡沫細(xì)胞;模型組主動脈內(nèi)膜增厚明顯，內(nèi)膜下可見大量泡沫細(xì)胞，脂質(zhì)浸潤明顯。相比正常組，模型組主動脈結(jié)構(gòu)受損明顯，提示AS兔模型制備成功。隔藥餅灸組主動脈內(nèi)膜稍有增厚，內(nèi)膜下有少量泡沫細(xì)胞形成;直接灸組主動脈管壁輕微凹凸不平，內(nèi)膜下有泡沫細(xì)胞形成，可見少量脂質(zhì)沉積;藥餅敷貼組主動脈內(nèi)膜增厚明顯，內(nèi)膜下泡沫細(xì)胞大量聚集并有脂質(zhì)浸潤;阿托伐他汀鈣組主動脈內(nèi)膜輕度增厚，內(nèi)膜下可見部分泡沫細(xì)胞及脂質(zhì)沉積。見圖1。

2.2? 各組兔主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)比較

與正常組比較，模型組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后，與模型組相比，隔藥餅灸組、阿托伐他汀鈣組、直接灸組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)均有不同程度的升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，P<0.01）;與模型組相比，藥餅敷貼組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與隔藥餅灸組相比，直接灸組、藥餅敷貼組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)均有不同程度的降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，P<0.01），阿托伐他汀鈣組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1、圖2-3。

3 討論

Notch信號通路主要表達(dá)于細(xì)胞膜上，由同名受配體及下游信號分子組成。哺乳動物中有Notch1、Notch2、Notch3、Notch4共4個Notch受體和Deltalike1、Deltalike3、Deltalike4、Jagged1、Jagged2等5個配體。該信號通路高度保守，可調(diào)節(jié)近乎全部細(xì)胞分化、增殖和凋亡等一系列生理病理過程[6]，在血管的損傷修復(fù)調(diào)節(jié)中，更是起到至關(guān)重要的作用[7-8]。其中，Notch1與損傷血管內(nèi)皮的修復(fù)關(guān)系密切[9]，而Jagged1廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞中，有助于血管內(nèi)皮修復(fù)[10]。Notch1信號通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移和分化，以參與血管損傷的修復(fù)[11]。而特定內(nèi)皮細(xì)胞的Jagged1缺失可導(dǎo)致血管出現(xiàn)致命缺陷[12]，所以Jagged1在內(nèi)皮損傷修復(fù)中是必不可少的。研究[13]表明，Notch1蛋白表達(dá)的增加，能促進(jìn)血管生成，從而加快內(nèi)皮損傷的修復(fù)。另有研究[14]表明，Jagged1的表達(dá)上調(diào)，能促進(jìn)血管出芽、分支，是加快內(nèi)皮損傷的修復(fù)的重要途徑。

本實驗結(jié)果顯示，與正常組比較，模型組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后與模型組相比，隔藥餅灸組、阿托伐他汀鈣組、直接灸組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)均有不同程度的升高（P<0.01或P<0.05），藥餅敷貼組與之相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;與隔藥餅灸組相比，直接灸組、藥餅敷貼組主動脈Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)均有不同程度的降低（P<0.01或P<0.05），阿托伐他汀鈣組與之相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。以上說明隔藥餅灸組、阿托伐他汀鈣組、直接灸組對升高AS兔主動脈中Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)均有一定作用，且隔藥餅灸組作用強(qiáng)于直接灸組，藥餅敷貼組對Notch1、Jagged1的蛋白表達(dá)無明顯作用;隔藥餅灸與阿托伐他汀鈣相比，二者對Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)作用無明顯差異。另外，本實驗通過各組兔主動脈病理切片觀察到，與正常組相比，模型組主動脈內(nèi)皮結(jié)構(gòu)受損明顯;與模型組相比，隔藥餅灸組內(nèi)皮結(jié)構(gòu)有顯著好轉(zhuǎn)，直接灸組、阿托伐他汀鈣組主動脈內(nèi)皮病理變化也有所減輕。

本課題組依據(jù)多年基礎(chǔ)研究及臨床經(jīng)驗，選取心俞、巨闕、脾俞、肝俞、天樞和豐隆等作為防治AS的穴位[15-16]。巨闕穴位于上腹部，為心之募穴，也是古代醫(yī)家記載治療心疾之要穴，古今多用于心胸疾病，如心悸、胸痹等，有寬胸理氣止痛的功效。采用心的俞募配穴（心俞、巨闕），既可使心氣充沛、脈道通利，又能達(dá)到活血祛瘀的效果。脾俞、肝俞、天樞、豐隆4穴則體現(xiàn)了辨證配穴，旨在疏肝健脾、調(diào)節(jié)胃腸功能，以調(diào)控胃腸的吸收與排泄，而達(dá)到調(diào)節(jié)血脂、抗AS的目的。根據(jù)AS的病理變化基礎(chǔ)及腧穴的特性，將以上兩組穴位共用，共奏祛痰逐瘀、疏肝健脾之效，在一定程度上起到抑制和延緩AS發(fā)生、發(fā)展的作用。而前期隔藥餅灸防治AS的機(jī)制研究顯示：（1）能降低各類膽固醇、甘油三酯等，有效調(diào)節(jié)血脂代謝[17];（2）能抑制黏附分子的表達(dá)和炎癥因子的釋放，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，發(fā)揮抗炎、穩(wěn)定AS粥樣斑塊的作用[18-21];（3）能促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖分化，修復(fù)損傷內(nèi)皮、調(diào)整內(nèi)皮功能，延緩AS的進(jìn)程，發(fā)揮抗AS的作用[22]。由以上內(nèi)容顯示，隔藥餅灸既具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝作用，又對損傷的VEC具有治療和保護(hù)作用，從而延遲了AS的形成過程。

綜上可知，隔藥餅灸對受損主動脈血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)有修復(fù)作用，并能抑制主動脈內(nèi)膜的增生與泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，促進(jìn)主動脈中Notch1、Jagged1的表達(dá)，發(fā)揮治療AS的效應(yīng)。隔藥餅灸作用優(yōu)于直接灸，但與阿托伐他汀鈣組差異不大，單純的藥餅敷貼則無明顯作用。

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