胡桃醌抗腫瘤作用及機制的研究進展

王秋月 馬芬芬 馬雪 王暢 韓雨欣 姜瑜 遼東學院醫學院 分子醫學研究室

胡桃醌（Juglone，JG）是一種廣泛存在于核桃楸新鮮根皮、枝皮和青果皮中的萘醌類成分，是核桃楸的主要抗癌活性成分。胡桃醌具有廣泛的藥理作用，如抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、調節免疫等。目前，胡桃醌作為一種潛在的抗腫瘤藥物而受到廣泛關注，其對多種惡性腫瘤有較強的抑制作用，如肝癌，乳腺癌，胰腺癌，口腔癌，宮頸癌等。本文將對國內外關于胡桃醌在腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲及細胞免疫等方面的作用及相關機制的研究進展做一綜述。

一、胡桃醌的抗腫瘤作用

（一）胡桃醌與腫瘤細胞的凋亡及增殖

孫卉等[1]研究表明胡桃醌通過細胞表面死亡受體介導caspase-8的外源性途徑及依賴各種細胞應激刺激，導致Bcl-2家族成員比例的改變，從而激活caspase-9，3的內源性途徑來促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖。鄒翔等[2]研究表明胡桃醌通過活性氧介導JNK、p38信號通路，誘導人胃癌細胞的凋亡。有研究結果表明[3]胡桃醌通過線粒體途徑誘導癌細胞凋亡，從而抑制癌細胞增殖；胡桃醌對惡性黑色素瘤也有一定的抑制作用[4]。綜上所述胡桃醌對腫瘤細胞的抑制程度與藥物濃度、作用機制密切相關，胡桃醌對腫瘤細胞的凋亡及增殖的機理仍需進一步深入研究。

（二）胡桃醌與腫瘤細胞的侵襲

Hui S等人[5]結果表明胡桃醌可以將細胞周期阻滯在G0/G1期，調控細胞由G1期至S期的轉變，從而抑制癌細胞侵襲能力。張巍等人[6]研究結果表明胡桃醌將細胞周期阻滯在G2/M期。綜上所述胡桃醌能夠有效地阻止DNA的生成，進而阻止蛋白的生物合成，且作用與劑量成正比，有效的減弱腫瘤細胞的轉移和侵襲能力，延緩腫瘤的發展。

（三）胡桃醌與細胞免疫

國內外對胡桃醌抗腫瘤作用的研究證明，胡桃醌能提高免疫力，從而達到抗腫瘤活性。Nam-Hun Kim等[7]最近研究發現，胡桃醌能夠抑制脂多糖誘導的巨噬細胞炎性小體的激活，從而抑制炎癥反應；另一方面，我們機體自身的免疫系統通過識別腫瘤細胞抗原，產生應答，進而與腫瘤排斥發揮作用。于曉紅等人[8]通過對荷瘤小鼠抗腫瘤作用的免疫機制的研究，最終證實異常免疫狀態能夠發揮抗腫瘤作用。

二、胡桃醌抗腫瘤主要作用機制

對于胡桃醌抗腫瘤機制的研究，目前主要分為兩種：直接作用與間接作用。直接作用是指抗癌活性物質干擾靶細胞合成核酸和蛋白質、跨膜轉運葡萄糖，從而直接抑制癌細胞增殖作用；間接作用則是指抗癌活物質提高免疫細胞的增殖、分化，以增強免疫細胞的功能，發揮其抗癌活性。

（一）直接作用

1.干擾癌細胞的核酸合成

目前對于細胞mRNA轉錄的抑制作用有三種可能的作用方式：一是與啟動子的調控位點結合，阻止結合其它轉錄因子；二是結合其它轉錄因子，從而抑制其作用；三是通過DNA高級結構的改變從而阻止轉錄。蔡小燕等[9]研究發現，胡桃醌作為DNA烷化劑、拓撲異構酶抑制劑發揮作用；也可作為編碼插入腫瘤細胞的DNA致使DNA編碼發生改變，在之后細胞分裂、蛋白質轉錄中起決定性作用。王改麗團隊[10]發現研究胡桃醌具有一定的誘導DNA，抑制mRNA轉錄的作用通過修飾RNA轉錄的起始前復合物的巰基基團直接導致mRNA的轉錄過程無法開始，從而阻斷腫瘤細胞RNA的轉錄。Paulsen團隊[11]的研究表明，胡桃醌可以降低腫瘤細胞P53基因的表達，使組蛋白H2AX磷酸化，從而誘導細胞發生凋亡。Aithal團隊[12]的研究結果表明，胡桃醌通過氧化應激反應使DNA損傷以及DNA修復延遲，抑制黑色素瘤細胞的生長。

2.調控細胞周期、誘導細胞凋亡

細胞凋亡是細胞的程序性死亡，可通過半胱天冬酶（Caspases）的激活誘導細胞體積的縮小，周圍細胞的脫離，核染色質的濃縮，核膜和核仁的碎裂及其它的生物化學變化，從而導致依賴線粒體途徑的細胞凋亡。研究證實胡桃醌可通過激活Caspase-3蛋白酶，調控Bcl-2蛋白表達等調控多種蛋白質的表達或過表達從而導致細胞凋亡。王鵬等人[13]利用MTT、CCK-8和克隆形成方法檢測胡桃醌對肝癌HepG2細胞的增殖抑制作用，發現胡桃醌能夠抑制HepG2細胞增殖并誘導細胞凋亡。FangFang團隊等人[14]發現胡桃醌抑制人卵巢腺癌細胞的增殖作用，并誘導人卵巢腺癌細胞凋亡。李巖團隊[15]研究發現，胡桃醌對人肺癌細胞A549的生長抑制有作用且對細胞周期有很大影響，采用血清學和細胞學研究作為基礎，經各項試驗結果分析發現，A549的增殖在胡桃醌的作用下有明顯的抑制效果，其作用機制是將癌細胞復制阻滯在S期，誘導其凋亡。曹軍團隊[16]研究發現胡桃醌對BXPC-3細胞有明顯的抑制作用，并呈一定的劑量依賴性和時間依賴性。

（二）間接作用

近年研究發現胡桃醌可作用于細胞免疫和體液免疫，能夠極大的提高自身免疫系統的活性，從而增強自身免疫力。有團隊發現，用胡桃醌作為主要藥效成分的HT，對不同免疫狀態的小鼠機體免疫功能進行研究。李巖團隊[17]利用綿羊紅細胞誘導小鼠產生綿羊紅細胞抗體及環磷酰胺，成功造模-小鼠免疫刺激模型，并研究發現胡桃醌使免疫功能恢復到正常水平，同時也使免疫狀態過高的小鼠免疫反應下調，通過雙向免疫調節作用來達到機體的自穩。

三、結語

核桃楸是地道的滿族藥材，胡桃醌作為核桃楸的活性成分具有多種藥理活性。本文對胡桃醌抗腫瘤方面的作用機制進行了整理和總結。一方面胡桃醌可以通過自身結構對腫瘤細胞的DNA合成復制、mRNA的轉錄過程起到抑制作用，從而達到對腫瘤細胞增殖抑制的作用；并且由于胡桃醌具有強氧化性，作用于細胞核使其發生氧化還原反應，從而抑制腫瘤細胞核酸的生物合成。另一方面，胡桃醌可通過調節各種蛋白質的表達直接誘導細胞凋亡和調控細胞周期達到抗腫瘤作用。另外胡桃醌可以作用于細胞免疫和體液免疫，從而提高機體自身免疫力。

綜上所述，胡桃醌作為一種天然來源的抗腫瘤有效成分，安全性較高，胡桃醌的聯合用藥對癌癥病人的術后復發也具有很好的預防作用，減少化療患者在治療過程中的毒副作用。由于癌癥的發病機制和時期的不同，對于胡桃醌如何影響腫瘤細胞惡性進展、具體機制及臨床重要性還需要進一步的研究。