扶正生津湯加減治療鼻咽癌放療后患者的療效觀察*

張立剛，黨雅斌

（延安大學(xué)咸陽醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

鼻咽癌是發(fā)生于頭頸部的惡性腫瘤，其發(fā)病率在耳鼻咽喉惡性腫瘤中位居首位，死亡率在所有惡性腫瘤中位居第八[1]。我國(guó)是鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)，且鼻咽癌近年來的發(fā)病率仍呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)[2]。該病的致病機(jī)制尚不明確，患者的主要癥狀包括頭痛、聽力下降、涕中帶血、鼻塞等[3]。鼻咽癌病灶相對(duì)隱匿，患者初期癥狀并不明顯，確診時(shí)多達(dá)中晚期，為疾病治療帶來較大難度[4]。多數(shù)鼻咽癌患者對(duì)放射治療具有較高的敏感性，因此放療是鼻咽癌治療的首選方法[5]。但由于患者的個(gè)人體質(zhì)差異，以及長(zhǎng)期放療會(huì)對(duì)患者機(jī)體造成較大負(fù)擔(dān)，臨床上通常采取聯(lián)合治療的方式減輕放療的毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放療易致機(jī)體陰津耗損、熱毒積盛，久致氣陰兩虛[7]。本次研究旨在探討扶正生津湯加減治療鼻咽癌放療后患者近期療效，以期為鼻咽癌臨床治療提供新的思路，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》[8]與《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。癥狀體征：頭痛，鼻塞，頸淋巴結(jié)腫大，嗅覺減退，伸舌偏歪，鼻咽鏡、影像學(xué)檢查符合鼻咽癌表現(xiàn)。陰虛內(nèi)熱證：形體消瘦，頭痛眩暈，鼻干，口干舌燥，涕血，耳鳴耳聾，腰膝酸軟，大便秘結(jié)，小便黃少；舌紅少津、苔薄黃；脈細(xì)數(shù)，具備以上任意5項(xiàng)即可診斷為陰虛內(nèi)熱證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合鼻咽癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)檢查確診者；（2）B超、胸片檢查結(jié)果顯示無腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；（3）KPS評(píng)分＞60分；（4）預(yù)期生存期＞6個(gè)月；（5）入組前未接受其他放化療治療；（6）自愿加入本次研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡＞70歲；（2）合并嚴(yán)重的心肝腎系統(tǒng)性疾病；（3）入組前4周內(nèi)采用相關(guān)中藥制劑治療者；（4）精神疾病、認(rèn)知功能障礙者。

1.4 研究對(duì)象 本研究項(xiàng)目經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，其研究?jī)?nèi)容和方法符合醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范和要求。將本院于2018年3月至2019年3月收治的96例鼻咽癌患者作為研究對(duì)象，通過隨機(jī)分組的方式將患者分為治療組與對(duì)照組各48例。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 接受放射治療，照射患者面頸聯(lián)合野+下頸鎖骨上野，放射靶區(qū)覆蓋頸部淋巴引流區(qū)、顱底、咽旁組織、上頜竇腔后1/3、鼻腔、鼻咽部，并根據(jù)患者病灶形態(tài)、大小、位置情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。采用常規(guī)二維放射野照射，并使用低熔點(diǎn)鉛模或多葉光柵系統(tǒng)進(jìn)行輔助。單次劑量1.8～2.0 Gy，每周5次；預(yù)防照射引流區(qū)單次劑量1.6～1.8 Gy。60 Gy左右時(shí)采用陀螺刀立體定向放療推量。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用扶正生津湯加減治療，方藥組成：白毛藤、白花蛇舌草各30 g，黨參、白茅根、天冬、麥冬、丹參各12 g，白術(shù)、茯苓、生地黃、沙參各10 g，金銀花、玉竹、玄參各9 g，甘草3 g。臨證加減：脾胃虛寒者加砂仁、黃芪各10 g；氣血兩虛者加雞血藤、生黃芪各10 g；頭痛者加白芷10 g，川芎9 g。1劑/d，加清水煎煮，取300 mL水煎液早晚分服。

兩組患者均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)（1）中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]，對(duì)患者形體消瘦、頭痛眩暈、鼻咽腫塊、涕血及鼻窒證候進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為無、輕度、中度、重度分別計(jì)為0、2、4、6分，評(píng)分越高表示患者癥狀越嚴(yán)重。（2）神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估：采用MoCA評(píng)估患者的神經(jīng)認(rèn)知功能，量表包括語言、記憶、注意與集中等認(rèn)知領(lǐng)域，量表總分為30分，≥26分表示認(rèn)知功能正常，患者評(píng)分越低表示認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。（3）外周血漿FIB和D-dimer水平：治療前后，采集患者清晨空腹靜脈血，通過閾值法檢測(cè)血漿FIB水平，通過免疫比濁法檢測(cè)血漿D-dimer水平。（4）血清EB病毒抗體水平：采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)患者治療前后血清EB病毒抗體VCA-IgA、EA-IgG、NA1-IgA、Rta-IgG表達(dá)水平，試劑盒均購(gòu)自上海谷研實(shí)業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行各項(xiàng)操作。（5）血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平：通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者治療前后血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平，試劑盒均購(gòu)自上海谷研實(shí)業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行各項(xiàng)操作。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[11]擬定，完全緩解（CR）：病灶完全消失，且維持時(shí)間超過1個(gè)月；部分緩解（PR）：病灶縮小50%以上，維持時(shí)間超過1個(gè)月，且未出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶體積縮小不足50%，或增大不足25%，且未出現(xiàn)新病灶；疾病進(jìn)展（PD）：病灶體積增大超過25%或出現(xiàn)新病灶。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者近期療效比較 治療組客觀緩解率（ORR）為81.25%（39/48），對(duì)照組ORR為45.83%(22/48)；治療組患者近期療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者近期療效比較（例）

2.3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均有所下降。治療組患者治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（，分）

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（，分）

2.4 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較 治療前，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分均＞26分，提示兩組患者神經(jīng)認(rèn)知功能均基本正常。治療后，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分均有所降低，提示放療可能造成患者認(rèn)知功能下降。治療組患者治療后MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者M(jìn)oCA 評(píng)分比較（，分）

表4 兩組患者M(jìn)oCA 評(píng)分比較（，分）

2.5 兩組患者血漿FIB和D-dimer水平比較 治療前，兩組患者血漿FIB和D-dimer水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血漿FIB和D-dimer水平均有所下降（P＜0.05）。治療組患者治療后血漿FIB和D-dimer水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者血漿FIB、D-dimer 水平比較（）

表5 兩組患者血漿FIB、D-dimer 水平比較（）

2.6 兩組患者血清EB病毒抗體水平比較 治療前，兩組患者血清EB病毒抗體水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者血清EB病毒抗體VCA-IgA、EA-IgG、Rta-IgG水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者治療后NA 1-IgA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表6）

表6 兩組患者血清EB 病毒抗體水平比較（，μg/L）

表6 兩組患者血清EB 病毒抗體水平比較（，μg/L）

2.7 兩組患者血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平比較 治療前，兩組患者血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平均下降（P＜0.01），且治療組患者治療后血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表7）

表7 兩組患者血清MMP-2、B-ALP、VEGF 水平比較（）

表7 兩組患者血清MMP-2、B-ALP、VEGF 水平比較（）

3 討 論

鼻咽癌是一種常見的惡性腫瘤，多發(fā)于中年人群。近年來鼻咽癌的發(fā)病率不斷升高，患病人群也呈現(xiàn)出低齡化的趨勢(shì)。當(dāng)前認(rèn)為鼻咽癌的誘發(fā)因素較多，遺傳因素、飲食習(xí)慣、環(huán)境因素等均可致病[12]。研究證實(shí)鼻咽癌的發(fā)生與疾病進(jìn)展與EB病毒感染有著密切關(guān)聯(lián)，多數(shù)鼻咽癌患者體內(nèi)均可檢測(cè)到EB病毒抗體，臨床上也將EBV-DNA定量檢測(cè)、EB病毒抗體水平檢測(cè)作為鼻咽癌的早期篩查及診斷指標(biāo)[13]。但多數(shù)患者疾病初期癥狀并不明顯，初次確診時(shí)疾病往往已經(jīng)進(jìn)展到中晚期，需要接受放射治療控制疾病進(jìn)展。放療在治療疾病的同時(shí)帶來一定的毒副作用，最常見的包括臟器功能損傷、消化道反應(yīng)及骨髓抑制等。部分鼻咽癌患者在放療后可出現(xiàn)明顯的唾液腺損傷，伴隨口腔潰瘍、口干、吞咽困難等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。如何通過放療有效控制患者疾病進(jìn)展的同時(shí)減輕化療的毒副反應(yīng)一直是臨床醫(yī)學(xué)界探討研究的熱點(diǎn)。

鼻咽癌在中醫(yī)學(xué)中屬于“鼻痔”“鼻疽”的范疇，其病機(jī)在于患者外感邪毒而正氣虧虛，肺火熏蒸，久致熱毒凝聚，從而致病。放射治療同時(shí)具備火熱毒邪的特點(diǎn)，長(zhǎng)期放療導(dǎo)致患者傷陰耗氣，熱毒過盛，煉津灼血，津液受損。此外，火熱毒邪可傷及脾腎，降低機(jī)體的運(yùn)化能力，導(dǎo)致患者骨髓失充，免疫功能降低。鼻咽癌為本虛標(biāo)實(shí)之證，熱毒壅盛為標(biāo)，氣陰兩傷為本，需治以解毒降火、滋陰益氣之方。本次研究參考潘明繼等[14]扶正生津湯組方，并根據(jù)患者病情、體質(zhì)及疾病階段性差異隨證加減。組方中白毛藤清熱利濕，白花蛇舌草消痛散結(jié)，黨參補(bǔ)中益氣，白茅根涼血利尿，天冬養(yǎng)陰潤(rùn)燥，麥冬生津止渴，丹參涼血消癰，白術(shù)燥濕化濁，茯苓利水滲濕，生地黃清熱涼血，沙參養(yǎng)陰清熱，金銀花清熱解毒，玉竹養(yǎng)陰生津，玄參涼血滋陰。劉暢等[15]研究指出，白花蛇舌草水提物對(duì)鼻咽癌細(xì)胞放療具有增敏作用。昝海英等[16]研究表明，中藥增敏散可以有效提高鼻咽癌患者放射治療的敏感性，從而改善患者的近期療效，并減輕化療的毒副作用。白花蛇舌草可以有效降低患者血清VCA-IgA、EA-IgA水平[17]；黨參可以起到放療增敏效果；麥冬有利于患者鼻腔黏膜功能及形態(tài)恢復(fù)。脾胃虛寒乃脾胃納運(yùn)失司、陽氣虛弱的表現(xiàn)，故酌情添加能溫中暖胃的砂仁與補(bǔ)益正氣的黃芪，酌情減用生地黃、天冬、麥冬、白茅根。氣血兩虛多由久病不愈、氣血兩傷所致，故酌情添加黃芪補(bǔ)氣、雞血藤補(bǔ)血行血，酌情減用天冬、麥冬、玄參、白茅根。白芷、川芎補(bǔ)虛祛風(fēng)，可用于頭痛的患者，并酌情減用玄參、白茅根。

D-dimer是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，可反映纖維蛋白溶解功能。其水平異常升高說明繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)，提示機(jī)體血管內(nèi)存在纖維溶解及血栓形成活動(dòng)[18]。FIB是介導(dǎo)凝血過程的糖蛋白，其雖不及D-dimer敏感，但穩(wěn)定性較強(qiáng)，兩者皆可作為凝血功能診斷指標(biāo)[19]。夏歡等[20]研究指出，鼻咽癌患者入院時(shí)，F(xiàn)IB、D-dimer水平明顯升高，治療后，兩者出現(xiàn)不同程度下降，復(fù)發(fā)后以上指標(biāo)又出現(xiàn)不同程度上升，說明FIB、D-dimer水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以作為鼻咽癌診斷與預(yù)后判斷指標(biāo)。王媛媛等[21]指出，鼻咽癌患者接受放療后，認(rèn)知、記憶功能指標(biāo)均低于放療前，其獨(dú)立影響因素可能包括疾病分期、多個(gè)病灶、患者年齡、基礎(chǔ)疾病等。長(zhǎng)期放療可能會(huì)造成心腦腎等器官損傷，加之免疫功能減退、不良反應(yīng)加重等均有可能對(duì)患者的認(rèn)知能力造成一定影響。本次研究表明，治療組患者治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均明顯低于對(duì)照組，ORR明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），對(duì)照組患者ORR較低，其原因在于患者接受放射治療后極易出現(xiàn)口腔黏膜損傷、黏膜炎潰瘍等并發(fā)癥，影響患者日常進(jìn)食。此外，放射治療會(huì)導(dǎo)致口腔黏膜毛細(xì)血管損傷，引起局部循環(huán)障礙，繼而影響患者唾液分泌功能，增加了細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。并發(fā)癥嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良及消化功能紊亂，嚴(yán)重影響患者的治療依從性，大幅降低了患者的臨床療效。潘明繼等[14]研究指出，癌細(xì)胞缺氧是放療失敗的原因之一，丹參是活血化瘀藥，可以改善局部循環(huán)，增加腫瘤組織血流灌注，提高其供氧量，提高癌細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性，從而提高療效。本次研究中治療組采用扶正生津湯治療，可以起到解毒降火、生津止渴之效，并降低機(jī)體炎性因子水平，發(fā)揮放療增敏作用，從而提高放射治療的臨床療效，改善患者預(yù)后情況。兩組患者治療后血漿FIB、D-dimer水平較治療前有所降低（P＜0.05），且治療組患者治療后血漿FIB、D-dimer水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示患者血液高凝狀態(tài)得到有效改善，患者腫瘤負(fù)荷明顯減輕。兩組患者治療后血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平較治療前下降（P＜0.05），且治療組患者治療后血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示患者機(jī)體內(nèi)病毒復(fù)制得到有效抑制。治療后，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分均有所降低，提示患者認(rèn)知功能出現(xiàn)一定損傷，與王媛媛等[21]的研究結(jié)果相似。但治療組患者治療后MoCA評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），提示扶正生津湯可以有效保護(hù)患者認(rèn)知功能，減少放療帶來的認(rèn)知功能損傷。劉暢等[22]研究發(fā)現(xiàn)，健脾生津中藥輔助放療可以有效降低晚期鼻咽癌患者VEGF、B-ALP水平，延緩腫瘤侵襲進(jìn)程。其中VEGF可以誘導(dǎo)血管產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；B-ALP與腫瘤轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)；MMP-2在腫瘤血管與轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，可以加速血管新生與腫瘤生長(zhǎng)速度。以上指標(biāo)可能作為鼻咽癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，在鼻咽癌臨床治療中具有較高的參考價(jià)值。本次研究表明，治療組患者治療后血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示扶正生津湯可以有效延緩腫瘤侵襲進(jìn)程，控制患者疾病進(jìn)展。

綜上所述，扶正生津湯加減治療鼻咽癌放療后患者的近期療效顯著，可以有效改善患者的癥狀，延緩疾病進(jìn)程，值得臨床推廣。