健脾溫腎湯聯(lián)合熱補(bǔ)針?lè)▽?duì)腹瀉型腸易激綜合征脾腎陽(yáng)虛證患者腸道微循環(huán)、腦腸肽及腸黏膜免疫屏障作用的影響*

閻曉悅，王京奇，張 靜

（1.北京市門頭溝中醫(yī)醫(yī)院，北京 102300；2.北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100039）

腸易激綜合征是指以腹痛或腹部不適同時(shí)伴有排便頻率和大便性狀改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄阅c病，可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便秘及腹瀉、便秘交替等消化系統(tǒng)癥狀，其中腹瀉型腸易激綜合征發(fā)病率為10%～20%[1]。生活節(jié)奏的加快及飲食結(jié)構(gòu)的變化均為本病的促發(fā)因素，患者除腹瀉癥狀外也伴有失眠、乏力、緊張等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，嚴(yán)重影響患者工作、學(xué)習(xí)和生活。臨床上治療腹瀉型腸易激綜合征主要通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、服用胃腸解痙類藥物等方式[2]。中醫(yī)藥近年來(lái)在胃腸道疾病的治療中應(yīng)用也較廣泛。健脾溫腎湯出自《古今名方》，有健脾溫腎之功效。本次研究從辨證論治角度出發(fā)，探討了應(yīng)用健脾溫腎湯聯(lián)合熱補(bǔ)針?lè)ㄖ委煾篂a型腸易激綜合征脾腎陽(yáng)虛證患者的療效，以及對(duì)患者腸道微循環(huán)、腦腸肽及腸黏膜免疫屏障作用的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2016年美國(guó)胃腸病學(xué)洛杉磯年會(huì)制定的羅馬Ⅳ功能性胃腸病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]擬定。（1）最近3個(gè)月內(nèi)平均至少每周1 d出現(xiàn)反復(fù)腹痛，同時(shí)至少符合2條以下標(biāo)準(zhǔn)：①排便后癥狀改善；②排便頻率發(fā)生改變；③糞便性狀發(fā)生改變。患者至少于確診前6個(gè)月存在以上癥狀，且近3個(gè)月內(nèi)以上癥狀持續(xù)存在，腹痛的頻率至少為每周2 d。（2）腹瀉型腸易激綜合征還應(yīng)伴有以下癥狀：①每天超過(guò)3次的異常排便頻率；松散便或稀水便的異常糞便性狀；排便急迫感或排便不盡感；排出黏液；腹脹。②結(jié)腸鏡檢查或X線鋇灌腸等檢查診斷后排除炎性病變、息肉、潰瘍、腫瘤等腸道器質(zhì)性疾病，或可通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)伴有結(jié)腸激惹征象、腸蠕動(dòng)亢進(jìn)且刺激后更明顯，小腸或結(jié)腸排空加速且結(jié)腸腔普遍變細(xì)，或有結(jié)腸黏膜輕度水腫癥狀、黏液分泌增加癥狀。③血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)及隱血試驗(yàn)等均正常。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)發(fā)布的《腸易激綜合征中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》[4]中“泄瀉”診斷標(biāo)準(zhǔn)及“脾腎陽(yáng)虛證”辨證標(biāo)準(zhǔn)。（1）泄瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)：①大便次數(shù)增多，每日至少3次，糞便稀溏或呈水樣便，糞便量增加。②癥狀持續(xù)7 d以上。（2）脾腎陽(yáng)虛證辨證要點(diǎn)：主癥為晨起腹痛即瀉，腹部冷痛，得溫痛減，形寒肢冷；次癥為腰膝酸軟，不思飲食，舌淡胖，苔白滑，脈沉細(xì)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合腹瀉型腸易激綜合征西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)診斷為泄瀉脾腎陽(yáng)虛證；（2）年齡45～65周歲；（3）病程超過(guò)6個(gè)月；（4）大便常規(guī)和生化指標(biāo)檢測(cè)無(wú)明顯異常；（5）無(wú)精神障礙、具有理解和回答問(wèn)題能力且可正常進(jìn)行溝通交流；（6）可在治療期間內(nèi)嚴(yán)格執(zhí)行健康的飲食方案、拒食油膩辛辣的食物且具有較好治療依從性；（7）同意參與本次研究者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）因腫瘤、萎縮性胃炎、肝硬化、腸道息肉等器質(zhì)性疾病導(dǎo)致的腹瀉；（2）合并嚴(yán)重肝腎功能不全或有呼吸、血液、循環(huán)系統(tǒng)障礙；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）有嚴(yán)重藥物過(guò)敏史；（5）有嚴(yán)重外傷、無(wú)法進(jìn)行針灸治療；（6）治療前1周內(nèi)服用止瀉相關(guān)藥物者。

1.4 研究對(duì)象 北京市門頭溝中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已審查通過(guò)本次研究。選擇2018年1月至2019年12月于北京市門頭溝中醫(yī)醫(yī)院就診的76例腹瀉型腸易激綜合征患者進(jìn)行前瞻性研究，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將納入研究的病例分為治療組和對(duì)照組各38例。

1.5 治療方法 對(duì)照組和治療組患者均口服匹維溴銨片和雙歧桿菌四聯(lián)活菌片進(jìn)行治療，匹維溴銨片（ABBOTT LABORATORIES LIMITED，H20120127，規(guī)格：50 mg/片）口服，50 mg/次，3次/d；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/片）口服，1.5 g/次，2次/d。治療期間患者忌辛辣、油膩，調(diào)暢情志，4周為1個(gè)療程。治療組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾溫腎湯和熱補(bǔ)針?lè)ㄟM(jìn)行治療。

1.5.1 健脾溫腎湯 方藥組成：黨參15 g，補(bǔ)骨脂15 g，白術(shù)12 g，肉豆蔻12 g，吳茱萸9 g，炒山藥9 g，薏苡仁9 g，巴戟天9 g，甘草6 g。使用煎藥機(jī)煎藥，1劑/d，200 mL/劑，早晚分2次溫服，4周為1個(gè)療程。

1.5.2 熱補(bǔ)針?lè)?取穴：大腸俞，天樞，上巨虛，脾俞，腎俞，氣海，中脘，三陰交。針具選擇華佗牌針灸針（蘇州醫(yī)療用品廠有限公司），規(guī)格：0.3 mm×40 mm。對(duì)以上穴位消毒后，使用左手緊按固定針穴，右手持針，脾俞穴斜刺進(jìn)針，局部酸脹，針感可擴(kuò)散至腰間，其余穴位均垂直皮膚刺入穴內(nèi)，深度約0.5寸，感受得氣后左手施加壓力，右手捻按針灸針3～5次，感受到針下沉緊后緊按慢提3～5次，感受針下氣感部位守氣并保持針下繼續(xù)沉緊直至腰腹部有熱感產(chǎn)生，從進(jìn)針到出針共1 min，出針后按壓針穴，不留針。隔日治療1次，4周為1個(gè)療程。1.5.3 療程 兩組患者均連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]及《腸易激綜合征中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》[4]對(duì)患者治療前后進(jìn)行癥狀分級(jí)量化評(píng)分，其中腹痛或腹部不適根據(jù)無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0、2、4、6分；大便次數(shù)根據(jù)無(wú)、每日3～4次、每日5～6次、每日7次以上分別計(jì)0、2、4、6分；大便性狀根據(jù)大便正常形態(tài)、大便不成形、大便稀溏、大便如水樣分別計(jì)0、2、4、6分；形寒肢冷、倦怠乏力、腰膝酸軟、食欲不振、食后腹脹根據(jù)癥狀有無(wú)分別計(jì)0、1分；舌象和脈象僅作觀察不計(jì)分。治療后中醫(yī)證候積分總積分越低則癥狀改善越明顯。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 于治療前后分別抽取兩組患者晨起空腹靜脈血5 mL，3 500 r/min離心，10 min后分離血清和血漿低溫保存，采用ELISA法測(cè)定患者血清5-羥色胺（5-HT）含量，采用放射免疫法測(cè)定血漿神經(jīng)肽Y（NPY）含量及血管活性腸肽（VIP）含量，采用酶學(xué)分光光度法測(cè)定血清d-乳酸（d-lactate）含量，采用ELISA法測(cè)定血清二胺氧化酶（DAO）含量。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]泄瀉療效判定標(biāo)準(zhǔn)判定療效。臨床痊愈：臨床癥狀或體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分降低≥95%。顯效：臨床癥狀或體征明顯改善，中醫(yī)證候積分降低≥70%。有效：臨床癥狀或體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分降低≥30%。無(wú)效：臨床癥狀或體征無(wú)改善或加重，中醫(yī)證候積分降低＜30%。總有效率=[（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 治療組男20例，女18例；年齡45～56歲，病程6～10個(gè)月；對(duì)照組男22例，女16例；年齡45～56歲；病程6～10個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。（見(jiàn)表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者療效比較 治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.222，P=0.040<0.05）。（見(jiàn)表2）

表2 兩組患者療效比較 [例(%)]

2.3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 治療后兩組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分及總積分均明顯低于治療前（P<0.05），治療后治療組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分及總積分均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。（見(jiàn)表3）

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（，分）

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（，分）

2.4 兩組患者血清5-HT含量比較 治療后兩組患者血清5-HT含量明顯低于治療前（P<0.05），治療后治療組患者血清5-HT含量明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。（見(jiàn)表4）

表4 兩組患者血清5-HT 含量比較（，ng/mL）

表4 兩組患者血清5-HT 含量比較（，ng/mL）

2.5 兩組患者血漿NPY含量、VIP含量比較 治療后兩組患者血漿NPY含量明顯高于治療前（P<0.05），治療后治療組患者血漿NPY含量明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后兩組患者血漿VIP含量明顯低于治療前（P<0.05），治療后治療組患者血漿VIP含量明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。（見(jiàn)表5）

表5 兩組患者血漿NPY 含量、VIP 含量比較（，pg/mL）

表5 兩組患者血漿NPY 含量、VIP 含量比較（，pg/mL）

2.6 兩組患者血清d-lactate含量、DAO含量比較 治療后兩組患者血清d-lactate含量、DAO含量明顯低于治療前（P<0.05），治療后治療組患者血清d-lactate含量、DAO含量明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。（見(jiàn)表6）

表6 兩組患者血清d-lactate 含量、DAO 含量比較（）

表6 兩組患者血清d-lactate 含量、DAO 含量比較（）

3 討 論

目前腹瀉型腸易激綜合征的發(fā)病機(jī)制暫不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病主要與腸道運(yùn)動(dòng)異常、腦腸軸異常、腸道免疫屏障功能障礙、腸道菌群失調(diào)等作用機(jī)制有關(guān)。王海萍[6]在對(duì)大鼠移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)（MMC）的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腹瀉型腸易激綜合征大鼠MMC周期明顯較短，其Ⅲ相相對(duì)延長(zhǎng)，說(shuō)明小腸動(dòng)力異常參與腸易激綜合征的發(fā)生同時(shí)影響MMC周期。腦腸軸則影響腸道運(yùn)動(dòng)功能，其神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)可釋放并傳遞多種腦腸肽，而此類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)于控制腸道運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌和內(nèi)臟高敏感性具有重要作用[7]。臨床上以匹維溴銨為代表的腸道平滑肌鈣離子拮抗劑及抗膽堿能類藥物常用于治療腹瀉型腸易激綜合征，此外調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、精神心理治療也有助于患者康復(fù)[8]。

根據(jù)本病臨床癥狀和體征，中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“泄瀉”范疇，《張聿青醫(yī)案·泄瀉》曾提到“上則噯噫，下則便泄，厥氣不和，克制脾土”，《景岳全書(shū)·泄瀉》則記載“泄瀉之本，無(wú)不由于脾胃”，均指出了泄瀉的發(fā)病病位在于脾。泄瀉之發(fā)病與內(nèi)虛和外邪相關(guān)，脾為病變主臟且主司運(yùn)化，而飲食不節(jié)、勞累過(guò)度等因素亦可加重脾氣虧虛，脾氣失健則水谷精微運(yùn)化失常，濕濁內(nèi)生，混雜而下，故“濕盛則濡瀉”。中醫(yī)注重整體觀念，腎為胃關(guān)，職司二便，泄瀉病久累及腎，損脾腎陽(yáng)氣而致脾腎兩虛，故對(duì)于脾腎陽(yáng)虛證者可以健脾溫腎之法進(jìn)行治療[9]。

健脾溫腎湯中黨參和補(bǔ)骨脂為君藥，黨參益氣健脾，和胃除煩，鼓舞清陽(yáng)，亦有升陽(yáng)止瀉之功，補(bǔ)骨脂性溫，歸腎、脾經(jīng)，具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、溫脾止瀉之效，兩藥配伍共奏補(bǔ)腎健脾之功；肉豆蔻、吳茱萸為臣藥，肉豆蔻可暖脾胃，降濁氣，澀腸止瀉，配伍補(bǔ)骨脂可強(qiáng)暖脾溫腎之效，吳茱萸溫脾助陽(yáng)；炒山藥、薏苡仁、巴戟天俱為佐藥，炒山藥補(bǔ)脾益氣，滋養(yǎng)脾陰，薏苡仁健脾益胃，利水滲濕，巴戟天補(bǔ)腎助陽(yáng)，甘潤(rùn)不燥，切中脾腎陽(yáng)虛之病機(jī)；炙甘草為使藥，調(diào)和諸藥藥性并兼引諸藥入里。全方共奏健脾溫腎、益氣升陽(yáng)、和胃止瀉之效[10-11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]證實(shí)黨參對(duì)家兔離體胃腸平滑肌具有顯著的調(diào)控作用，同時(shí)可拮抗乙酰膽堿、5-HT等物質(zhì)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的影響；補(bǔ)骨脂中的酚類物質(zhì)對(duì)于金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌等致病菌具有較好的抗菌作用[13]；肉豆蔻對(duì)于大鼠離體腸平滑肌自主運(yùn)動(dòng)具有一定的抑制作用，從而促進(jìn)止瀉[14]；吳茱萸水煎劑可有效減少大鼠因腸道刺激引起的腹瀉次數(shù)，同時(shí)其多類炮制品對(duì)于消除炎癥具有較好的療效[15]。

熱補(bǔ)針?lè)ㄗ钤缈勺匪萦凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》中提到的“刺虛則實(shí)之者，針下熱也”，而后在《難經(jīng)》《金針賦》中對(duì)熱補(bǔ)針?lè)ǖ木唧w操作有了詳細(xì)和完善的描述，而后鄭魁山家族改良了傳統(tǒng)燒山火針刺法，形成了現(xiàn)代通用的“熱補(bǔ)針?lè)ā保煌趥鹘y(tǒng)針刺手法強(qiáng)調(diào)得氣及得氣后“推而內(nèi)之”的補(bǔ)法操作，施針時(shí)要點(diǎn)在于快速進(jìn)針入穴并于運(yùn)針時(shí)把握得氣時(shí)機(jī)，感受針下沉緊時(shí)行輕提捻按，守氣并促使熱感產(chǎn)生，借經(jīng)氣熱感刺激相應(yīng)穴位從而對(duì)腹痛、腹瀉等疾病產(chǎn)生較好的療效。本研究中選取了大腸俞、天樞、上巨虛、脾俞、腎俞、氣海、中脘、三陰交。其中大腸俞、天樞為大腸的俞募配穴，上巨虛屬足陽(yáng)明胃經(jīng)，具有健脾和胃之效，三穴配伍，共奏調(diào)腸止瀉之效；脾俞為脾之背俞穴，為脾氣轉(zhuǎn)輸、輸注之所，有健脾化濕之效；腎俞集氣血、水濕之氣，是腎氣轉(zhuǎn)輸、輸注之所，有益腎助陽(yáng)、強(qiáng)腰利水之效；氣海為肓之原穴，可升發(fā)陽(yáng)氣；中脘為胃之募穴，有和胃健脾、降逆利水之功；三陰交為保健要穴。諸穴共用，在熱補(bǔ)針?lè)ㄗ饔孟鹿沧嘟∑⒁鏆狻⒑臀钢篂a之效[16-17]。

本次研究結(jié)果表明，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明健脾溫腎湯聯(lián)合熱補(bǔ)針?lè)ㄖ委煾篂a型腸易激綜合征脾腎陽(yáng)虛證患者療效較好。中醫(yī)證候積分可將腹痛或腹部不適、大便次數(shù)、大便性狀、形寒肢冷、倦怠乏力、腰膝酸軟、食欲不振、食后腹脹等癥狀具體分值化，更好地反映各項(xiàng)癥狀恢復(fù)情況，治療后兩組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分及總積分均低于治療前，且治療組患者低于對(duì)照組，說(shuō)明健脾溫腎湯聯(lián)合熱補(bǔ)針?lè)▽?duì)于改善患者臨床癥狀和體征療效較好。有研究[18-20]表明，5-HT對(duì)于調(diào)節(jié)腸道肌電活動(dòng)及促進(jìn)蠕動(dòng)具有重要作用，腸易激綜合征患者空腹和餐后去血小板血漿中5-HT不同，空腹時(shí)5-HT表達(dá)明顯更高且乙狀結(jié)腸運(yùn)動(dòng)指數(shù)也相應(yīng)較高；敲除大鼠5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因后大鼠大便含水量增加，表現(xiàn)出腹瀉癥狀，提示了5-HT與結(jié)腸運(yùn)動(dòng)之間的相關(guān)性。本研究中治療后治療組患者血清5-HT含量明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明健脾溫腎湯聯(lián)合熱補(bǔ)針?lè)▽?duì)改善患者腸道反應(yīng)和腸動(dòng)力紊亂具有較好的療效。腦腸軸在腸易激綜合征的發(fā)病過(guò)程中可影響胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可通過(guò)分泌NPY、VIP等腦腸肽傳遞信息并刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)。NPY含量過(guò)低可導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒作用減弱、胃腸活動(dòng)和分泌過(guò)度活躍，導(dǎo)致腹瀉。VIP作為抑制胃腸運(yùn)動(dòng)的一類神經(jīng)遞質(zhì)，其含量過(guò)高可促進(jìn)腸道分泌和吸收作用。本研究中治療后治療組患者NPY含量明顯升高、VIP含量明顯降低，說(shuō)明健脾溫腎湯聯(lián)合熱補(bǔ)針?lè)▽?duì)于調(diào)節(jié)腦腸肽分泌平衡療效較好。此外，腸易激綜合征的發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)腸免疫屏障功能障礙，腸道通透性增加。d-lactate為腸菌代謝產(chǎn)物，腸道通透性增加則可導(dǎo)致d-lactate大量通過(guò)血循環(huán)進(jìn)入血液，小腸黏膜絨毛處的DAO在小腸黏膜受損、腸道通透性增加時(shí)釋放進(jìn)入血液。本研究中治療后治療組患者血清d-lactate含量和DAO含量顯著降低，說(shuō)明腸黏膜屏障功能恢復(fù)較好。單純西醫(yī)療法中匹維溴銨聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片發(fā)揮療效僅通過(guò)與平滑肌細(xì)胞膜表面雙氫吡啶位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而抑制鈣離子內(nèi)流從而抑制平滑肌過(guò)度活動(dòng)，治療腹瀉，而健脾溫腎湯聯(lián)合熱補(bǔ)針?lè)ǒ熜ё饔脵C(jī)制相對(duì)更多，健脾溫腎湯可通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸平滑肌興奮度、對(duì)抗腸管痙攣及抗菌作用等機(jī)制治療腹瀉。此外方中黨參、山藥等中藥有增強(qiáng)免疫功能作用；熱補(bǔ)針?lè)ㄏ噍^于傳統(tǒng)針刺治療刺激量更大，并可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答過(guò)程，改善胃腸道血液微循環(huán)，因此中西醫(yī)結(jié)合療法相較于單純西醫(yī)治療可更好地改善患者腹瀉癥狀。

綜上所述，健脾溫腎湯聯(lián)合熱補(bǔ)針?lè)ㄖ委煾篂a型腸易激綜合征患者療效較好，可有效促進(jìn)患者腸道微循環(huán)，改善腸動(dòng)力紊亂，調(diào)節(jié)腦腸肽分泌平衡，并促進(jìn)腸黏膜免疫屏障功能恢復(fù)。