松花粉外用聯合復方芩柏顆粒坐浴對濕熱下注型肛瘺患者術后創面愈合相關生長因子及肛腸動力學的影響*

羅雯鵬，李克亞，王真權

（湖南中醫藥大學第二附屬醫院，湖南 長沙 410005）

肛瘺是指肛管周圍膿腫破潰后形成的肉芽腫性管道，臨床表現以外瘺口流出分泌物為主[1]。手術是臨床治療肛瘺的首選方案，由于患病部位特殊，加之傷口為開放式，創面往往愈合緩慢。因此，肛瘺術后創面的愈合是近年來醫學研究的熱點。創面修復過程復雜，與生長因子表達水平密切相關。有研究[2]表明，生長因子在炎性細胞趨化，以及促進成纖維細胞、血管內皮細胞增殖與基質的形成中起著重要作用，有利于創面組織的修復。手術屬于創傷性操作，會損傷部分肛門肌肉，導致肛管直腸壓力降低，對肛門功能造成影響[3]。所以，如何促進創面愈合，加強術后肛門功能的恢復具有重要意義。

中醫藥在肛瘺術后創面愈合中的作用已得到公認，具有良好的安全性和有效性。肛瘺的形成乃機體濕熱余毒下注于下焦，聚于魄門，終致熱勝肉腐為膿，日久則膿潰而成漏，因此濕熱下注是肛漏的基本病機。松花粉外用具有收斂止血、燥濕斂瘡之功效，復方芩柏顆粒用于肛腸術后坐浴，可清熱燥濕，行氣活血，止血鎮痛。本研究采用松花粉外用聯合復方芩柏顆粒坐浴干預濕熱下注型肛瘺術后創面，觀察其對創面愈合相關生長因子EGF、VEGF、bFGF、TGF-β1及肛腸動力學的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 西醫診斷標準參照《美國結直腸外科醫師學會肛周膿腫、肛瘺和直腸陰道瘺臨床診治指南》[4]；中醫診斷標準參照《中醫肛腸科常見病診療指南》[5]，辨證為濕熱下注證：肛周潰口流膿，膿質黏膩，色黃白，局部可有紅腫熱痛，自潰口按之有條索狀物通向肛內；伴食少納呆，或惡心、嘔吐，大便黏膩不爽，小便短赤，渴不欲飲，形體困重；舌紅，苔黃膩，脈滑數或弦數。

1.2 納入標準（1）符合低位單純性肛瘺診斷標準，中醫辨證為濕熱下注證；（2）均行肛瘺切擴術；（3）年齡18～60歲；（4）同意治療方案且簽署同意書。

1.3 排除標準（1）肛門形態異常者；（2）合并肛門濕疹、肛裂等其他直腸肛門疾病或行相關手術者；（3）合并對創面愈合有影響的疾病，如糖尿病、甲狀腺功能亢進癥、肺結核和惡性腫瘤等；（4）合并有嚴重的心、腦、肝、腎等重大疾病；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）對研究藥物過敏。

1.4 研究對象 選擇2019年7月至2020年7月在湖南中醫藥大學第二附屬醫院進行手術且符合上述納入標準的肛瘺患者78例。按照隨機數字表法將患者分為治療組和對照組，每組39例。該研究獲得醫院倫理委員會批準（2020-KY-124），患者均簽署知情同意書。

1.5 治療方法 兩組患者術后均給予常規抗感染治療，24 h內控制大便，術后第2天開始每日便后坐浴和肛腸專科換藥。

1.5.1 治療組 采用復方芩柏顆粒坐浴（藥物組成：秦艽，防風，桃仁，當歸尾，皂角刺，蒼術，黃柏，澤瀉，檳榔，熟大黃，規格：6 g/包，湖南中醫藥大學第二附屬醫院提供，批準文號：湘藥制字Z20080819），將2包藥劑倒入盆內并加入1 L開水，每次10～15 min，水溫保持在38～40 ℃，坐浴后換藥，患者取側臥位，采用生理鹽水清洗創面的壞死組織、分泌物等，再用碘伏棉球消毒，拭干后用2 g松花粉（四川海蓉藥業有限公司，批號：19031701）均勻撒于4 cm×3 cm大小的無菌紗條上，填塞切口，無菌敷料外敷，膠布固定，每日換藥1次，至創面愈合。換藥時注意切口引流情況及創面情況。

1.5.2 對照組 采用高錳酸鉀（濟南康福生制藥有限公司，批號：H37022233）配制成1∶5 000溶液坐浴，坐浴方法及創面清理同治療組，用4 cm×3 cm大小的凡士林填塞切口，無菌敷料外敷，膠布固定，每日換藥1次至創面愈合。換藥時注意切口引流情況及創面情況。

1.6 觀察指標

1.6.1 疼痛評分、創面滲液評分、肉芽形態評分 分別于治療前（術后1 d）、治療后14 d進行臨床癥狀評分。參照《中醫肛腸科常見疾病診療指南》[5]，采用視覺模擬評分法（VAS）評估患者的疼痛程度：0分為無疼痛，10分為劇烈疼痛，分數越高，疼痛越嚴重。創面滲液及肉芽形態評分按0～3分4級計分。創面滲液評分：0分，無分泌物、表面敷料無浸濕；1分，少量分泌物，滲液未滲透1塊紗布；2分，中量分泌物，滲液滲透1塊紗布而未滲透2塊；3分，大量分泌物，滲液滲透超過2塊紗布及以上。肉芽形態評分：0分，基本愈合，肉芽組織生長較好；1分，肉芽紅活潤澤，生長旺盛；2分，生長良好，呈淡紅色顆粒狀；3分，無生長，或創面凹陷，色澤晦暗。

1.6.2 創面愈合率及創面愈合時間 治療后7 d、14 d分別測量創面的面積，計算創面愈合率。創面上放置透明方格紙，于創面邊緣描寫創面大小形狀，經計算機掃描后采用Adobe Photoshop 7.0和Image J軟件對創面面積進行計算。創面愈合率=[（治療前面積-治療后面積）/治療前面積]×100%。統計兩組患者的創面愈合時間：從手術第1天起計算創面完全上皮化所需要的時間。

1.6.3 創面愈合相關生長因子 治療前、治療后14 d晨起空腹抽取外周靜脈血5 mL，離心取血清，采用酶聯免疫法（ELISA）檢測治療前、治療后14 d血清中表皮生長因子（EGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（bFGF）和轉化生長因子-β1（TGF-β1），試劑盒由江蘇菲亞生物有限公司提供（批號：20190705，20190627，20190612，20190618），嚴格按照試劑盒操作規范進行。

1.6.4 肛腸動力學指標 術前、治療后14 d采用ZGJ-D2型肛腸壓力檢測儀（上海朗逸醫療器械有限公司）檢測兩組患者肛腸動力學指標，記錄肛管最長收縮時間（ALCT）、肛管最大收縮壓（AMCP）、直腸靜息壓（RRP）、肛管靜息壓（ARP）。

1.6.5 不良反應 察記錄治療過程中出現的不良反應情況。

1.7 療效標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[6]中關于肛瘺的療效標準擬定。痊愈：臨床癥狀完全消失，創面上皮組織完全覆蓋，創面愈合率達100%；顯效：臨床癥狀顯著減輕，創面肉芽組織生長良好，100%＞創面愈合率≥75%；有效：臨床癥狀稍減輕，創面肉芽組織生長速度較慢，75%＞創面愈合率≥30%；無效：臨床癥狀無明顯改善，甚有進行性加重趨勢，創面肉芽組織生長很少，縮小趨勢不明顯，創面愈合率＜30%。

1.8 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計量資料用“均數±標準差（）”表示，正態分布、方差齊者采用t檢驗，如不滿足正態性或方差齊性，采用非參數檢驗；計數資料采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者年齡、性別、病程和初始創面面積比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療后14 d，治療組總有效率為92.31%（36/39），對照組總有效率為74.36%（29/39）。兩組患者臨床療效比較，差異有統計學意義（Z=-3.066，P=0.002），表明治療組患者療效優于對照組。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者疼痛評分、創面滲液評分、肉芽形態評分比較 兩組患者治療前疼痛評分、創面滲液評分、肉芽形態評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療14 d后兩組患者疼痛評分、創面滲液評分、肉芽形態評分均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），且治療組患者治療后疼痛評分、創面滲液評分、肉芽形態評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后疼痛評分、創面滲液評分、肉芽形態評分比較（，分）

表3 兩組患者治療前后疼痛評分、創面滲液評分、肉芽形態評分比較（，分）

2.4 兩組患者創面愈合率及創面愈合時間比較 兩組患者治療后14 d創面愈合率較治療后7 d明顯升高，且治療后7d、14 d治療組創面愈合率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療組患者創面愈合時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療后創面愈合率和創面愈合時間比較（）

表4 兩組患者治療后創面愈合率和創面愈合時間比較（）

2.5 兩組患者血清中創面愈合相關生長因子水平比較 治療前，兩組患者血清EGF、VEGF、bFGF和TGF-β1含量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后14 d，兩組患者血清EGF、VEGF、bFGF和TGF-β1含量均明顯升高，且治療組患者血清EGF、VEGF、bFGF和TGF-β1含量均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后血清中創面愈合相關生長因子水平比較（，pg/mL）

表5 兩組患者治療前后血清中創面愈合相關生長因子水平比較（，pg/mL）

2.6 兩組患者肛腸動力學變化比較 兩組患者術前各項肛腸動力學比較，差異均無統計學意義（P＞0.05)。治療后14 d，兩組患者ALCT、AMCP均無明顯變化（P＞0.05)。治療后14 d，兩組患者RRP、ARP均降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），且治療組患者治療后RRP、ARP高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后肛腸動力學變化比較（）

表6 兩組患者治療前后肛腸動力學變化比較（）

2.7 不良反應 兩組患者在治療過程中均未見明顯的不良反應。

3 討 論

肛瘺在中醫學中屬于“肛漏”“漏瘡”等范疇。濕熱下注是基本病機，邪毒內聚，化熱生濕，阻滯經脈，導致血行不暢，引起創口難愈，久而成瘺[7]。《醫門補要·痔瘺》云：“濕熱下注大腸，從肛門先發小疙瘩，漸大潰膿，內通大腸，日久難斂”。肛瘺切擴術屬于中醫學中的“不內外因”，手術為金刃所傷，局部腐肉去而新肉未生，邪毒未盡，濕熱余毒未清，加之肌肉、經脈、皮膚受損，氣血運行不暢，瘀阻血絡，不通則痛；濕熱下注，濕熱與瘀血搏結，蘊結肌膚，瘀血阻絡，易導致術后疼痛、水腫、炎性滲出物。根據肛瘺術后創面疼痛、水腫、愈合緩慢的病因病機，本病當治以清熱燥濕，活血化瘀，斂瘡生肌，疏通經絡，消腫止痛[8]。中醫外治法亦提倡辨證施治，從根本上解決病因，抵邪于體外。臨床上采用中藥、中成藥制劑用于肛周創面直接給藥，經皮膚及黏膜吸收，能有效促進創面愈合。中藥坐浴是肛腸科特色療法，在起到清潔作用的同時還可通過熱量和藥物的共同作用濕潤創面，促進血液循環，增強組織代謝能力，修復傷口。鑒于此，本研究采用松花粉外用聯合復方芩柏顆粒坐浴用于濕熱下注型肛瘺患者的術后治療。

松花粉，又名松花、松黃，始載于《新修本草》，現收錄于《中華人民共和國藥典》[9]，其味甘平，無毒，歸肝、脾經，可潤心肺，益氣，除風，外用具有燥濕斂瘡、收斂止血的功效。藥理實驗證明，松花粉中含有大量抗氧化物質，具有活性氨基酸和活性酶，能夠修補破損的組織[10]。劉俊紅[11]采用破壁松花粉外用加長期內服治療復發性口腔潰瘍，可促進潰瘍創面快速愈合。巴明等[12]將松花粉用于壓瘡的創面護理中，可使創面保持干燥，有效防止創面感染，有利于提高其毛細血管的通透性，減少水腫、充血，促進肉芽組織增生，上皮細胞再生等。復方芩柏顆粒是我院謝力子教授在止痛如神湯基礎上改良化裁而成的復方制劑，方中蒼術性味苦溫，主辛散苦燥，有健脾燥濕之功，黃柏性味苦寒，可清熱燥濕、瀉火解毒，二者相伍，標本兼顧，健脾祛濕熱。大黃具有清熱瀉火、涼血解毒、利濕逐瘀之功，可增強黃柏瀉火解毒利濕之功，并能導濕熱之毒下行，逐瘀通經而止痛；秦艽、防風共用，有祛風除濕之功效，使熱毒透解于外,祛風和血舒筋而止痛；桃仁、當歸尾為活血化瘀之佳品；澤瀉甘寒，瀉熱利濕的同時可利小便；加以檳榔行氣利水通便，更利濕熱之毒下行；皂角刺可托毒排膿、活血化瘀而使新肉生。諸藥聯用，共奏清熱燥濕、行氣活血、止血鎮痛之功。研究表明，復方芩柏顆粒坐浴運用于肛腸疾病術后有防治并發癥和促進創面愈合的作用[13]。

生長因子是一類通過與高親和度的特異細胞膜受體相結合，調節細胞生長及其他細胞功能的多效應多肽類物質，在生物的生長發育、創傷修復等方面具有重要作用。生長因子之間互相影響、相互促進，參與了創面愈合的各個階段，而每種組織的修復均需要多種生長因子共同的參與[14]。表皮生長因子（EGF）作為一種內源性保護物質，具有提高細胞再生能力，加快表皮生長的作用[15]。血管內皮生長因子（VEGF）是由血管內皮細胞分泌的特異性糖蛋白，能夠提高小靜脈通透性、促進血管內皮細胞增殖從而加快新生血管的形成[16]。成纖維細胞生長因子（bFGF）屬于多肽類活性物質，可促進成纖維細胞、血管內皮細胞、神經元、軟骨細胞的分裂增殖，促進組織再生和創面膠原蛋白的合成，加速肉芽組織的生成[17]。轉化生長因子-β1（TGF-β1）是TGF-β細胞因子家族的一員，是與創傷愈合聯系緊密的細胞因子之一，能通過趨化成炎癥細胞和纖維細胞向傷口聚集，誘導肉芽組織生長和表皮形成[18-19]。有研究表明，中藥內服、外敷、熏洗坐浴等治療方法，可促進創面組織周圍的細胞及炎癥細胞釋放多種內源性生長因子，促進創面細胞基質的合成，并提高機體及創面抗感染能力，從而加速創面的愈合，療效顯著[20]。

本研究中，治療后14 d，治療組總有效率為92.31%（36/39），對照組總有效率為74.36%（29/39），且治療組患者術后疼痛評分、創面滲液評分、肉芽形態評分均明顯低于對照組，說明松花粉外用聯合復方芩柏顆粒坐浴可有效改善肛瘺術后的臨床癥狀，療效較好。治療后7 d及14 d，治療組患者創面愈合率均顯著高于對照組，創面愈合時間顯著短于對照組，說明治療組可明顯提高創面愈合率，縮短愈合時間。治療后14 d，兩組患者血清EGF、VEGF、bFGF、TGF-β1水平明顯高于治療前，且治療組患者血清EGF、VEGF、bFGF、TGF-β1水平高于對照組，說明松花粉外用聯合復方芩柏顆粒坐浴可上調EGF、VEGF、bFGF、TGF-β1水平，且創面愈合的加快與血清中EGF、VEGF、bFGF、TGF-β1的高表達有一定關系。肛瘺術后患者可能存在肛門控氣、肛門控便等功能異常。本研究進一步分析患者術后肛腸動力學變化情況，兩組患者治療后ALCT、AMCP均無明顯變化，患者可有效控制自主排便；RRP、ARP降低，但是ARP仍然大于RRP，不會出現肛門失禁情況。治療后14 d，治療組患者RRP、ARP均高于對照組，說明治療組患者術后肛腸功能恢復情況優于對照組，這可能與松花粉外用聯合復方芩柏顆粒坐浴促進創面愈合有關。

綜上所述，松花粉外用聯合復方芩柏顆粒坐浴用于濕熱下注型肛瘺患者的術后治療，可減輕患者疼痛、滲出等臨床癥狀，縮短創面愈合時間，提高血清中EGF、VEGF、bFGF及TGF-β1相關生長因子的水平，促進術后肛門功能的恢復。