中醫(yī)藥防治乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨丟失用藥規(guī)律探討*

周 馨，劉 青，張 英，呂靈艷，萬(wàn)冬桂

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]，其中激素受體依賴型占60%以上，故內(nèi)分泌治療有著舉足輕重的地位[2]。內(nèi)分泌治療主要通過(guò)降低體內(nèi)雌激素水平或阻礙雌激素在體內(nèi)發(fā)揮作用而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。但雌激素具有促進(jìn)對(duì)鈣的吸收、促進(jìn)成骨細(xì)胞、抑制破骨細(xì)胞的作用，故長(zhǎng)期應(yīng)用內(nèi)分泌藥物治療，可加快骨質(zhì)丟失，骨量減少，產(chǎn)生全身骨骼酸麻無(wú)力、關(guān)節(jié)鈍痛等癥狀，甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松與脆性骨折等不良事件，不僅影響患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致依從性下降，同時(shí)治療及護(hù)理產(chǎn)生的費(fèi)用也大大增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。西醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨丟失的治療主要使用維生素D、鈣劑、雙磷酸鹽、降鈣素等藥物，但仍存在骨相關(guān)癥狀改善不明顯，以及出現(xiàn)皮疹、骨硬化、惡心嘔吐等不良反應(yīng)[4-5]。中醫(yī)藥治療雖具有療效顯著、安全性好等優(yōu)勢(shì)，但處方用藥比較個(gè)體化，不易推廣應(yīng)用。本研究旨在通過(guò)檢索中醫(yī)藥防治乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨丟失的相關(guān)研究，對(duì)所用中藥進(jìn)行頻數(shù)、性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，并通過(guò)聚類及關(guān)聯(lián)分析，探索其用藥規(guī)律，以指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)及檢索策略 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索主題詞包括：“內(nèi)分泌治療、芳香化酶抑制劑、來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦、他莫昔芬、卵巢功能抑制劑”、“骨丟失、骨密度、骨量減少、骨質(zhì)疏松”、“乳腺癌、乳腺惡性腫瘤”、“中藥、中醫(yī)藥、中藥復(fù)方”等，由雙人手工檢索及查閱相關(guān)文獻(xiàn)，保證檢索查閱的準(zhǔn)確與全面性，檢索時(shí)間為各大數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年9月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)藥防治乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨丟失的臨床研究；中藥方劑具備明確的藥物組成，寫明藥物具體的使用方法，并具有明確療效優(yōu)勢(shì)，治療前后（或與對(duì)照組）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：個(gè)案報(bào)道、綜述、機(jī)制研究、無(wú)關(guān)或重復(fù)的研究。

1.3 中藥名稱規(guī)范 依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》[6]及《中藥學(xué)》[7]對(duì)所涉及的中藥進(jìn)行名稱規(guī)范，如牡蠣、煅牡蠣統(tǒng)稱為牡蠣；煅龍骨、龍骨統(tǒng)稱為龍骨；甘草、生甘草、炙甘草統(tǒng)稱為甘草；燙狗脊及丹皮分別規(guī)范為狗脊和牡丹皮等。未收錄入2015版《中華人民共和國(guó)藥典》的中藥五指毛桃、香茶菜、石見穿、透骨草、牛大力、敗醬草，不予錄入。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Excel 2016軟件對(duì)中藥的性味、歸經(jīng)、功效等進(jìn)行頻數(shù)及頻率的統(tǒng)計(jì)。高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析運(yùn)用R語(yǔ)言3.6.0“arules”包的Apriori計(jì)算法[8]。使用SPSS 20.0軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類分析，探索用藥規(guī)律，挖掘常用中藥組合。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)概況 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 182篇，符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共50篇。50項(xiàng)研究共觀察了3 506例正在進(jìn)行內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，各項(xiàng)研究觀察的病例數(shù)在24～183例之間，平均病例數(shù)為70例。在觀察的3 506例患者中有61例使用戈舍瑞林，368例服用阿那曲唑，989例服用來(lái)曲唑，325例服用依西美坦，280例服用他莫昔芬，其余患者所使用的內(nèi)分泌藥物無(wú)具體闡述。50項(xiàng)研究中平均治療或觀察時(shí)間為9個(gè)月。

2.2 中藥使用情況 50篇文獻(xiàn)中包含中藥方劑50首，其中包含六味地黃丸[9]、青蛾丸[10]、加味左歸丸[11]及加味右歸丸[12]經(jīng)典成方4首，其余46首均為研究者自擬方劑。46首方劑中應(yīng)用藥物共100味，使用頻數(shù)共計(jì)524次。有17味中藥的使用頻率＞20%，使用頻數(shù)前10位的中藥見表1。使用頻數(shù)最高的中藥為補(bǔ)骨脂，出現(xiàn)在了22首方劑中，使用頻率達(dá)到了44.00%（22/50），其次為淫羊藿，21首方劑中均有應(yīng)用，使用頻率42.00%（21/50）。

表1 高頻藥物統(tǒng)計(jì)表

2.3 中藥功效 在使用的100味中藥中，補(bǔ)虛類藥物出現(xiàn)頻數(shù)最多，共計(jì)277次，頻率達(dá)52.86%（277/524），共有中藥29味，其次為以骨碎補(bǔ)、懷牛膝為代表的活血化瘀類藥物，頻數(shù)共計(jì)72次，使用頻率達(dá)13.74%（72/524）。（見表2）

表2 中藥功效統(tǒng)計(jì)表（前7 類）

2.4 中藥性味 藥性頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，總藥性頻數(shù)為524，其中溫性藥最多，頻數(shù)達(dá)171，頻率為32.63%（171/524）。藥味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，總藥味頻數(shù)為871，出現(xiàn)頻數(shù)最高的是甘味，頻率達(dá)38.69%（337/871），其次為苦味，頻數(shù)為199，頻率達(dá)22.85%（199/871）。（見表3～4）

表3 中藥藥性統(tǒng)計(jì)表

表4 中藥藥味統(tǒng)計(jì)表

2.5 中藥歸經(jīng) 100味中藥，涉及歸經(jīng)1 273次，其中足少陰腎經(jīng)頻數(shù)最高，為355，頻率為27.89%（355/1 273）；足厥陰肝經(jīng)次之，頻數(shù)為340，頻率為26.71%（340/1 273）。頻率>10%的歸經(jīng)見表5。

表5 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)表

2.6 高頻中藥關(guān)聯(lián)分析 對(duì)表1統(tǒng)計(jì)出的高頻中藥，運(yùn)用R語(yǔ)言3.6.0 arules包的Apriori法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則的運(yùn)算分析，關(guān)聯(lián)分析旨在探索事物發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)性。關(guān)聯(lián)規(guī)則中重要的3個(gè)參數(shù)：支持度意指分析出的某項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則在總體中發(fā)生的概率，反映規(guī)則出現(xiàn)的頻繁程度；置信度則表示兩藥的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，即A藥出現(xiàn)時(shí)，B藥也同時(shí)出現(xiàn)的概率；提升度>1時(shí)說(shuō)明兩個(gè)藥物之間有正關(guān)聯(lián)，兩藥的出現(xiàn)相互促進(jìn)。將支持度與置信度最小閾值分別設(shè)置為0.1及0.8時(shí)，結(jié)果共產(chǎn)生100個(gè)規(guī)則，支持度排序?yàn)榍?0者見表6。

表6 高頻中藥之間的關(guān)聯(lián)情況表

2.7 高頻中藥聚類分析 對(duì)表1總結(jié)出的17味高頻中藥進(jìn)行聚類分析，主要被聚為3類：第一類（C1）：山茱萸、熟地黃、茯苓、山藥；第二類（C2）：桑寄生、續(xù)斷、菟絲子、懷牛膝、枸杞子、黃芪、甘草、白術(shù)；第三類（C3）：杜仲、當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、淫羊藿。（見圖1）

圖1 高頻中藥聚類分析樹狀圖

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為內(nèi)分泌治療相關(guān)骨丟失屬于文獻(xiàn)記載的“骨萎、骨枯、骨痹、骨極”等范疇。《素問(wèn)·痿論篇》描述：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿。”《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”《神巧萬(wàn)全方·大極總論》談到“骨極之狀，腰背酸削，齒痛，手足煩疼，不欲行動(dòng)”。

本研究對(duì)藥物功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)虛藥占據(jù)了“半壁江山”，其次是活血化瘀類藥物，提示乳腺癌內(nèi)分泌治療后骨丟失患者具有“多虛、多瘀”的特點(diǎn)。肝脾腎三臟不足，易導(dǎo)致骨髓失養(yǎng)，骨萎而不用。蔣沈君等[13]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療后骨質(zhì)疏松的患者多有肝腎不足的特點(diǎn)，故予自擬的疏肝補(bǔ)腎方進(jìn)行治療，有效率達(dá)到50%。脾為后天氣血生化之源，脾虛則氣血不足，骨失氣血滋養(yǎng)而骨萎不用[14]。此外，乳腺癌患者多性情急躁易怒，郁怒傷肝，肝失疏泄致氣行不暢，氣不行則血停，血瘀于體內(nèi)日久可使經(jīng)絡(luò)痞塞不通，不通則痛。故醫(yī)家多用活血化瘀類藥物，如骨碎補(bǔ)、懷牛膝活血逐瘀兼補(bǔ)益肝腎，雞血藤、丹參活血舒筋，去瘀生新，使筋脈流利通暢，通則不痛，可有效緩解內(nèi)分泌治療相關(guān)骨節(jié)疼痛的癥狀。

本研究通過(guò)中藥頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂和淫羊藿是使用頻數(shù)最多的兩味藥。補(bǔ)骨脂具有溫腎助陽(yáng)之效，主治腎陽(yáng)衰虛，風(fēng)冷侵襲之腰膝冷痛。《開寶本草》中記載：“主五勞七傷，風(fēng)虛冷，骨髓傷敗。”現(xiàn)代藥理研究也發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂不僅具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MCF-7均具有抑制作用，還可以通過(guò)增加成骨細(xì)胞的活性與數(shù)量使骨形成大于骨破壞，提高骨質(zhì)疏松小鼠的骨密度及骨鈣含量[15-16]。淫羊藿具有補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨之效，《本草備要》曰：“淫羊藿……補(bǔ)命門，益精氣，堅(jiān)筋骨”，可入肝腎而強(qiáng)筋骨，治療素體腎陽(yáng)不足或久病累及肝腎而筋骨不健者。

對(duì)藥物的性味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，醫(yī)家們所用藥物以溫性、甘味、歸于肝腎經(jīng)為主。溫性藥物可溫經(jīng)通脈，甘味藥具有補(bǔ)益和中、調(diào)和藥性之功，具有補(bǔ)而不膩、補(bǔ)而不滯的特點(diǎn)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出“足厥陰肝經(jīng)上膈，布胸脅繞乳頭而行……足少陰腎經(jīng)，上貫肝膈，而與乳聯(lián)”，故肝腎二經(jīng)與乳腺癌關(guān)系密切，這類藥物主要作用于肝腎二臟，通過(guò)補(bǔ)益肝腎，達(dá)強(qiáng)筋壯骨之功。

關(guān)聯(lián)規(guī)則運(yùn)算后發(fā)現(xiàn)，具有關(guān)聯(lián)性的藥物以補(bǔ)益肝腎、健脾和胃藥物為主，支持度前2名的藥組為山藥、熟地黃、山茱萸；茯苓、山藥、山茱萸及當(dāng)歸、杜仲并列第二。山藥、熟地黃、山茱萸與茯苓、山藥、山茱萸這兩組藥對(duì)均是在滋補(bǔ)肝腎的基礎(chǔ)上配合健脾益氣，以后天之本養(yǎng)先天之本，達(dá)到補(bǔ)而不膩之效。而對(duì)于杜仲與當(dāng)歸來(lái)說(shuō)，前者補(bǔ)益肝腎，后者補(bǔ)血活血，兩藥配伍體現(xiàn)了補(bǔ)腎活血的治法，龐江娜[17]、孟昭明[18]、張珂煒等[19]用補(bǔ)腎活血法治療骨質(zhì)疏松均在臨床上取得了較好的療效。系統(tǒng)聚類分析后發(fā)現(xiàn)3個(gè)聚類方。C1可看出是六味地黃丸的相似方，可治療因腎陰不足、精虧髓少、骨失所養(yǎng)而致腰膝酸軟無(wú)力等癥。方中重用熟地黃、山茱萸補(bǔ)腎益精填髓，并用山藥健脾補(bǔ)虛固腎、茯苓健脾利水滲濕，四藥配伍，三陰并補(bǔ)，補(bǔ)瀉配合，共達(dá)滋腎填髓之效。C2中桑寄生、續(xù)斷、懷牛膝補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；枸杞子、菟絲子益精養(yǎng)血，陰陽(yáng)并補(bǔ)；配合白術(shù)、黃芪補(bǔ)脾益氣，甘草健脾和中調(diào)和諸藥，八藥合用精氣雙補(bǔ)，陰陽(yáng)并調(diào)，共達(dá)強(qiáng)筋壯骨之效。C3中補(bǔ)骨脂、杜仲、淫羊藿三藥溫補(bǔ)腎陽(yáng)、益腎壯骨；配伍當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)活血止痛；五藥相合，大補(bǔ)元陽(yáng)、活血通經(jīng)、強(qiáng)骨止痛，可治療腎陽(yáng)虛兼瘀證的乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨丟失的患者。

綜上所述，筆者通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則與聚類分析探索挖掘中醫(yī)藥防治乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨丟失的用藥規(guī)律，為臨床用藥提供了新思路。雖然中醫(yī)藥在治療此類疾病上有著較為顯著的療效，但該領(lǐng)域研究較少，本文所納入研究也存在樣本量小、證據(jù)級(jí)別較低等諸多不足，期待未來(lái)能開展更大規(guī)模的研究，得到高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。