中醫藥防治乳腺癌內分泌治療相關骨丟失用藥規律探討*

周 馨，劉 青，張 英，呂靈艷，萬冬桂

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院，北京 100029）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]，其中激素受體依賴型占60%以上，故內分泌治療有著舉足輕重的地位[2]。內分泌治療主要通過降低體內雌激素水平或阻礙雌激素在體內發揮作用而達到抑制腫瘤生長的目的。但雌激素具有促進對鈣的吸收、促進成骨細胞、抑制破骨細胞的作用，故長期應用內分泌藥物治療，可加快骨質丟失，骨量減少，產生全身骨骼酸麻無力、關節鈍痛等癥狀，甚至發生骨質疏松與脆性骨折等不良事件，不僅影響患者生活質量，導致依從性下降，同時治療及護理產生的費用也大大增加了患者的經濟負擔[3]。西醫學對乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的治療主要使用維生素D、鈣劑、雙磷酸鹽、降鈣素等藥物，但仍存在骨相關癥狀改善不明顯，以及出現皮疹、骨硬化、惡心嘔吐等不良反應[4-5]。中醫藥治療雖具有療效顯著、安全性好等優勢，但處方用藥比較個體化，不易推廣應用。本研究旨在通過檢索中醫藥防治乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的相關研究，對所用中藥進行頻數、性味、歸經統計，并通過聚類及關聯分析，探索其用藥規律，以指導臨床。

1 資料與方法

1.1 數據庫及檢索策略 檢索中國知網、萬方數據庫及維普數據庫，檢索主題詞包括：“內分泌治療、芳香化酶抑制劑、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、他莫昔芬、卵巢功能抑制劑”、“骨丟失、骨密度、骨量減少、骨質疏松”、“乳腺癌、乳腺惡性腫瘤”、“中藥、中醫藥、中藥復方”等，由雙人手工檢索及查閱相關文獻，保證檢索查閱的準確與全面性，檢索時間為各大數據庫建庫至2020年9月。

1.2 納入及排除標準 納入標準：中醫藥防治乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的臨床研究；中藥方劑具備明確的藥物組成，寫明藥物具體的使用方法，并具有明確療效優勢，治療前后（或與對照組）比較，差異有統計學意義。排除標準：個案報道、綜述、機制研究、無關或重復的研究。

1.3 中藥名稱規范 依據《中華人民共和國藥典》[6]及《中藥學》[7]對所涉及的中藥進行名稱規范，如牡蠣、煅牡蠣統稱為牡蠣；煅龍骨、龍骨統稱為龍骨；甘草、生甘草、炙甘草統稱為甘草；燙狗脊及丹皮分別規范為狗脊和牡丹皮等。未收錄入2015版《中華人民共和國藥典》的中藥五指毛桃、香茶菜、石見穿、透骨草、牛大力、敗醬草，不予錄入。

1.4 統計學方法 使用Excel 2016軟件對中藥的性味、歸經、功效等進行頻數及頻率的統計。高頻中藥的關聯規則分析運用R語言3.6.0“arules”包的Apriori計算法[8]。使用SPSS 20.0軟件對高頻中藥進行聚類分析，探索用藥規律，挖掘常用中藥組合。

2 結 果

2.1 文獻概況 共檢索到相關文獻1 182篇，符合納入、排除標準的文獻共50篇。50項研究共觀察了3 506例正在進行內分泌治療的乳腺癌患者，各項研究觀察的病例數在24～183例之間，平均病例數為70例。在觀察的3 506例患者中有61例使用戈舍瑞林，368例服用阿那曲唑，989例服用來曲唑，325例服用依西美坦，280例服用他莫昔芬，其余患者所使用的內分泌藥物無具體闡述。50項研究中平均治療或觀察時間為9個月。

2.2 中藥使用情況 50篇文獻中包含中藥方劑50首，其中包含六味地黃丸[9]、青蛾丸[10]、加味左歸丸[11]及加味右歸丸[12]經典成方4首，其余46首均為研究者自擬方劑。46首方劑中應用藥物共100味，使用頻數共計524次。有17味中藥的使用頻率＞20%，使用頻數前10位的中藥見表1。使用頻數最高的中藥為補骨脂，出現在了22首方劑中，使用頻率達到了44.00%（22/50），其次為淫羊藿，21首方劑中均有應用，使用頻率42.00%（21/50）。

表1 高頻藥物統計表

2.3 中藥功效 在使用的100味中藥中，補虛類藥物出現頻數最多，共計277次，頻率達52.86%（277/524），共有中藥29味，其次為以骨碎補、懷牛膝為代表的活血化瘀類藥物，頻數共計72次，使用頻率達13.74%（72/524）。（見表2）

表2 中藥功效統計表（前7 類）

2.4 中藥性味 藥性頻數統計中，總藥性頻數為524，其中溫性藥最多，頻數達171，頻率為32.63%（171/524）。藥味頻數統計中，總藥味頻數為871，出現頻數最高的是甘味，頻率達38.69%（337/871），其次為苦味，頻數為199，頻率達22.85%（199/871）。（見表3～4）

表3 中藥藥性統計表

表4 中藥藥味統計表

2.5 中藥歸經 100味中藥，涉及歸經1 273次，其中足少陰腎經頻數最高，為355，頻率為27.89%（355/1 273）；足厥陰肝經次之，頻數為340，頻率為26.71%（340/1 273）。頻率>10%的歸經見表5。

表5 中藥歸經統計表

2.6 高頻中藥關聯分析 對表1統計出的高頻中藥，運用R語言3.6.0 arules包的Apriori法進行關聯規則的運算分析，關聯分析旨在探索事物發生之間的關聯性。關聯規則中重要的3個參數：支持度意指分析出的某項關聯規則在總體中發生的概率，反映規則出現的頻繁程度；置信度則表示兩藥的關聯強度，即A藥出現時，B藥也同時出現的概率；提升度>1時說明兩個藥物之間有正關聯，兩藥的出現相互促進。將支持度與置信度最小閾值分別設置為0.1及0.8時，結果共產生100個規則，支持度排序為前10者見表6。

表6 高頻中藥之間的關聯情況表

2.7 高頻中藥聚類分析 對表1總結出的17味高頻中藥進行聚類分析，主要被聚為3類：第一類（C1）：山茱萸、熟地黃、茯苓、山藥；第二類（C2）：桑寄生、續斷、菟絲子、懷牛膝、枸杞子、黃芪、甘草、白術；第三類（C3）：杜仲、當歸、骨碎補、補骨脂、淫羊藿。（見圖1）

圖1 高頻中藥聚類分析樹狀圖

3 討 論

中醫學認為內分泌治療相關骨丟失屬于文獻記載的“骨萎、骨枯、骨痹、骨極”等范疇。《素問·痿論篇》描述：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿。”《黃帝內經》云：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”《神巧萬全方·大極總論》談到“骨極之狀，腰背酸削，齒痛，手足煩疼，不欲行動”。

本研究對藥物功效進行統計發現，補虛藥占據了“半壁江山”，其次是活血化瘀類藥物，提示乳腺癌內分泌治療后骨丟失患者具有“多虛、多瘀”的特點。肝脾腎三臟不足，易導致骨髓失養，骨萎而不用。蔣沈君等[13]通過臨床觀察發現內分泌治療后骨質疏松的患者多有肝腎不足的特點，故予自擬的疏肝補腎方進行治療，有效率達到50%。脾為后天氣血生化之源，脾虛則氣血不足，骨失氣血滋養而骨萎不用[14]。此外，乳腺癌患者多性情急躁易怒，郁怒傷肝，肝失疏泄致氣行不暢，氣不行則血停，血瘀于體內日久可使經絡痞塞不通，不通則痛。故醫家多用活血化瘀類藥物，如骨碎補、懷牛膝活血逐瘀兼補益肝腎，雞血藤、丹參活血舒筋，去瘀生新，使筋脈流利通暢，通則不痛，可有效緩解內分泌治療相關骨節疼痛的癥狀。

本研究通過中藥頻數分析發現，補骨脂和淫羊藿是使用頻數最多的兩味藥。補骨脂具有溫腎助陽之效，主治腎陽衰虛，風冷侵襲之腰膝冷痛。《開寶本草》中記載：“主五勞七傷，風虛冷，骨髓傷敗。”現代藥理研究也發現補骨脂不僅具有較強的抗腫瘤活性，對乳腺癌細胞株MCF-7均具有抑制作用，還可以通過增加成骨細胞的活性與數量使骨形成大于骨破壞，提高骨質疏松小鼠的骨密度及骨鈣含量[15-16]。淫羊藿具有補腎陽、強筋骨之效，《本草備要》曰：“淫羊藿……補命門，益精氣，堅筋骨”，可入肝腎而強筋骨，治療素體腎陽不足或久病累及肝腎而筋骨不健者。

對藥物的性味及歸經統計發現，醫家們所用藥物以溫性、甘味、歸于肝腎經為主。溫性藥物可溫經通脈，甘味藥具有補益和中、調和藥性之功，具有補而不膩、補而不滯的特點。《黃帝內經》指出“足厥陰肝經上膈，布胸脅繞乳頭而行……足少陰腎經，上貫肝膈，而與乳聯”，故肝腎二經與乳腺癌關系密切，這類藥物主要作用于肝腎二臟，通過補益肝腎，達強筋壯骨之功。

關聯規則運算后發現，具有關聯性的藥物以補益肝腎、健脾和胃藥物為主，支持度前2名的藥組為山藥、熟地黃、山茱萸；茯苓、山藥、山茱萸及當歸、杜仲并列第二。山藥、熟地黃、山茱萸與茯苓、山藥、山茱萸這兩組藥對均是在滋補肝腎的基礎上配合健脾益氣，以后天之本養先天之本，達到補而不膩之效。而對于杜仲與當歸來說，前者補益肝腎，后者補血活血，兩藥配伍體現了補腎活血的治法，龐江娜[17]、孟昭明[18]、張珂煒等[19]用補腎活血法治療骨質疏松均在臨床上取得了較好的療效。系統聚類分析后發現3個聚類方。C1可看出是六味地黃丸的相似方，可治療因腎陰不足、精虧髓少、骨失所養而致腰膝酸軟無力等癥。方中重用熟地黃、山茱萸補腎益精填髓，并用山藥健脾補虛固腎、茯苓健脾利水滲濕，四藥配伍，三陰并補，補瀉配合，共達滋腎填髓之效。C2中桑寄生、續斷、懷牛膝補肝腎、強筋骨；枸杞子、菟絲子益精養血，陰陽并補；配合白術、黃芪補脾益氣，甘草健脾和中調和諸藥，八藥合用精氣雙補，陰陽并調，共達強筋壯骨之效。C3中補骨脂、杜仲、淫羊藿三藥溫補腎陽、益腎壯骨；配伍當歸、骨碎補活血止痛；五藥相合，大補元陽、活血通經、強骨止痛，可治療腎陽虛兼瘀證的乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的患者。

綜上所述，筆者通過關聯規則與聚類分析探索挖掘中醫藥防治乳腺癌內分泌治療相關骨丟失的用藥規律，為臨床用藥提供了新思路。雖然中醫藥在治療此類疾病上有著較為顯著的療效，但該領域研究較少，本文所納入研究也存在樣本量小、證據級別較低等諸多不足，期待未來能開展更大規模的研究，得到高級別循證醫學的證據，更好地指導臨床應用。