活血消異方對子宮內膜異位癥不孕患者妊娠結局的影響*

韓 倩，武 穎，何軍琴，楊 維，辛明蔚，尹曉丹，趙瑞華

（1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院，北京 100026；2.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053）

子宮內膜異位癥（Endometriosis，EMs）是具有活性的子宮內膜生長在子宮腔以外的部位，引發疼痛、不孕、結節或包塊的慢性、常見、多發性疑難病[1]。據統計，EMs發病率為10%～15%，但合并不孕率高達50%[2]。EMs導致不孕的機制復雜，腹腔鏡手術是國內外公認的治療手段[3]，但術后是否采用藥物治療尚存在爭議。一方面，術后聯合激素類藥物治療可抑制卵巢功能，延緩排卵，隨著藥物治療時間的延長，恢復排卵的時間亦延長；另一方面，術后年復發率高達10%，不積極治療復發率可能更高[4-5]。因此，尋求不影響排卵、可抑制復發、能促進生育的治療方案尤為急迫，明確影響術后妊娠的因素對治療方案的選擇尤為重要。本研究旨在探討活血消異方對EMs術后妊娠結局的影響，分析子宮內膜厚度是否對妊娠產生影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 子宮內膜異位癥診斷標準參考2015年《子宮內膜異位癥的診治指南》[6]制定：病灶中可見子宮內膜腺體和間質，伴有炎癥反應及纖維化。不孕癥診斷標準參考《婦產科學》第三版制定：正常性生活、未避孕1年未孕[2]。氣滯血瘀證辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]及《中醫婦科學》[8]擬定。主癥：婚久不孕；經行不暢，夾有血塊；胸悶不舒。次癥：經前下腹脹痛；經前腹痛；經前心煩易怒；肛門墜脹；性交疼痛。舌脈：舌暗，邊尖有瘀點，苔薄白，脈弦。具備以上主癥3項、次癥2項或以上，結合舌脈即可辨證。

1.2 納入標準（1）年齡20～35歲；（2）月經周期規律；（3）雙側輸卵管通暢；（4）術后夫妻同居，積極試孕者；（5）自愿參加本研究；（6）中醫辨證屬氣滯血瘀證。

1.3 排除標準 合并子宮腺肌病、盆腔結核、宮腔粘連、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、甲狀腺功能異常、雙側輸卵管梗阻等其他影響妊娠因素者；男方因素不孕者；術后計劃借助輔助生殖技術或促性腺激素、促排卵藥物等助孕者；嚴重藥物過敏者；嚴重心、肝、腎、腦、血液、腫瘤等疾病無法承受妊娠者。

1.4 研究對象 選取2016年1月至2019年1月因不孕癥行腹腔鏡手術，術后病理確診為EMs并就診于首都醫科大學附屬北京婦產醫院中醫科的116例患者，隨機分為試驗組、對照組各58例。本研究實施過程中均符合倫理學要求。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 術后6個月內進行陰道超聲監測排卵，根據監測結果給予生育指導，不使用任何藥物治療。

1.5.2 試驗組 在監測排卵基礎上予活血消異方辨證加減治療。活血消異方組成：柴胡10 g，香附10 g，丹參10 g，赤芍10 g，莪術10 g，皂角刺10 g，雞內金20 g，薏苡仁20 g。兼氣虛者加黨參10 g，茯苓10 g，白術10 g；兼寒凝者加桂枝10 g，小茴香10 g；兼腎虛者加續斷20 g，菟絲子30 g；排卵后去丹參、赤芍、莪術、皂角刺，加茯苓10 g，白術10 g，菟絲子30 g，續斷20 g，補腎健脾。服藥方法：術后開始服用，連服6個月，發現妊娠停藥。1劑/d，水煎服，分早晚2次溫服。

1.6 觀察指標

1.6.1 妊娠及活產情況 血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）陽性判定為妊娠，觀察術后半年妊娠情況，并隨訪其活產情況。

1.6.2 子宮內膜厚度 每月采用三維經陰道超聲監測排卵，當雙側卵巢出現直徑≥1.8 cm卵泡樣回聲，判定為HCG日，此時檢測子宮內膜厚度。

1.6.3 成熟卵泡排卵率 每月采用三維經陰道超聲監測排卵，統計累計成熟卵泡排卵率。

1.7 統計學方法 采用SPSS 26.0統計分析數據。計量資料若符合正態分布采用“均數±標準差”（±s）表示，采用t檢驗；不符合正態分布則采用中位數（四分位數間距）表示，采用非參數檢驗；計數資料以例和率（%）表示，采用χ2檢驗，不滿足條件時以校正χ2檢驗或Fisher確切概率法比較。P〈0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 試驗組完成隨訪54例，對照組完成隨訪52例。兩組患者年齡、體質量指數、不孕時間、不孕類型、EMs分期分布比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 子宮內膜厚度對EMs不孕患者術后自然妊娠的影響106例EMs不孕患者術后半年自然妊娠率為40.57%（43/106）。妊娠組與未妊娠組在年齡、體質量指數、不孕病程、不孕類型的分布上比較，差異無統計學意義（P〉0.05）；妊娠組與未妊娠組HCG日子宮內膜厚度比較，差異有統計學意義（P〈0.05）。妊娠組與未妊娠組HCG日子宮內膜厚度分布比較，差異有統計學意義（P〈0.05）。（見表2～3）

表2 兩組患者HCG日子宮內膜厚度比較（±s，mm）

表2 兩組患者HCG日子宮內膜厚度比較（±s，mm）

組別 例數 內膜厚度妊娠組 43 9.74±0.93未妊娠組 63 10.43±1.97 t 2.118 P 0.037

表3 兩組患者HCG日子宮內膜厚度分布比較[例（%）]

2.3 活血消異方對EMs不孕患者術后自然妊娠結局的影響

2.3.1 兩組患者自然妊娠率、活產率比較 試驗組自然妊娠率、活產率均高于對照組，差異有統計學意義（P〈0.05）。（見表4）

表4 兩組患者術后半年自然妊娠率、活產率比較[例（%）]

2.3.2 兩組患者累計成熟卵泡排卵率比較 試驗組累計成熟卵泡排卵率與對照組比較，差異無統計學意義（P〉0.05）。（見表5）

表5 兩組患者術后半年累計成熟卵泡排卵率比較[例（%）]

2.3.3 兩組子宮內膜厚度比較 術后第1個月，兩組患者HCG日子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義（P〉0.05）；術后第6個月，試驗組患者HCG日子宮內膜厚度低于對照組，差異有統計學意義（P〈0.05）。（見表6）

表6 術后兩組HCG日子宮內膜厚度比較（±s，mm）

表6 術后兩組HCG日子宮內膜厚度比較（±s，mm）

注：因受試者均為術后患者，術后即進行藥物干預，內膜厚度需按月經周期（即入組后月經中期）測定，故無法檢測治療前的數據

術后第1個月 術后第6個月例數 內膜厚度 例數 內膜厚度試驗組 54 10.35±1.56 27 9.78±1.80對照組 52 10.31±1.52 36 10.92±1.98 t 0.148 3.190 P 0.883 0.002組別

3 討 論

子宮內膜異位癥好發于育齡期婦女，體內異常表達的雌激素受體和芳香化酶提示EMs是一種雌激素依賴性疾病[9-10]。雌孕激素可通過相關通路調節趨化因子的表達，進而影響細胞增殖與凋亡。EMs在位及異位內膜細胞均存在過度增殖與異常凋亡，而基因表達的不同是EMs與非EMs在位內膜存在差異的根本原因，EMs在位內膜細胞增殖基因呈高表達，代表DNA復制壽命的端粒長度增長，端粒酶活性顯著增強，無法啟動DNA降解應答，導致內膜細胞過度增殖，而促凋亡調節基因呈低表達，導致細胞凋亡減弱[11-12]。團隊前期研究表明[13]，無論增殖期、分泌期，EMs在位子宮內膜厚度均高于非EMs，本研究發現，EMs不孕患者HCG日內膜厚度〈8 mm概率僅為5.66%（6/106），與前期研究結果相符，EMs不孕患者子宮內膜厚度與術后自然妊娠情況密切相關，當HCG日子宮內膜厚度〈8 mm或〉11 mm時，自然妊娠率顯著下降。

中醫學將EMs病灶周期性出血稱為“離經之血”，現代醫家公認血瘀是貫穿EMs發生發展的中心環節，也是最基本的病機[4]。本團隊前期對450例EMs患者癥狀條目聚類分析，得出氣滯血瘀證是EMs的最常見證候[14]。活血消異方是趙瑞華治療氣滯血瘀型EMs的經驗方，方中香附、柴胡理氣行滯，莪術、皂角刺、丹參、赤芍活血化瘀散結兼行氣，且莪術、皂角刺性溫，丹參、赤芍性微寒，再添茯苓、白術補脾護正，共奏調和氣血、寒熱并調、標本兼治之效。臨床研究證實[15-18]，活血消異方可提高EMs不孕患者腹腔鏡術后妊娠率和活產率、縮小EMs病灶大小、抑制復發、緩解臨床癥狀。基礎研究[19-24]證實，該方可抑制“黏附-侵襲-血管生成”、抑制病灶增殖促凋亡、抑制盆腔粘連、改善卵泡發育、排卵及子宮內膜容受性而改善妊娠結局。本研究結果提示，活血消異方可能通過降低HCG日子宮內膜厚度提高EMs不孕患者腹腔鏡術后妊娠情況。子宮內膜厚度是評價內膜容受性的指標之一，合適的內膜厚度是胚胎成功著床的條件，太厚或太薄均不利于著床[25]。JUNG Y H等[26]將HCG日子宮內膜厚度從（16.7±1.8）mm降至（12.8±1.7）mm，妊娠率可從9%提高至61%。EMs在位內膜細胞異常增殖、凋亡現象似乎可影響子宮內膜容受性的建立。細胞增殖與凋亡與局部雌孕激素及受體水平密切相關，而內膜容受性的建立亦依賴雌孕激素和受體正常的表達。李莉等[27]研究證實，EMs模型大鼠血清雌、孕激素水平及比值與胞飲突的發育密切相關，且血清孕激素峰值與發育成熟的胞飲突的時間一致。馮雪等[28]研究得出，EMs裸鼠子宮內膜雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）均異常表達，ERa和PRβ表達降低，ERa/ERβ和PRβ/PRa均明顯下降，PR受體表達下降可導致著床窗口期子宮內膜對孕激素的反應下降，蛻膜化異常。EMs在位、異位內膜分泌的多種炎性細胞因子亦可通過干擾芳香化酶及類固醇受體的表達而誘發孕激素抵抗，干擾受孕[29-32]。

總之，EMs存在在位內膜過度增殖、異常凋亡及子宮內膜容受性低下的現象，活血消異方可能通過降低在位內膜厚度改善內膜容受性，但機制尚不清楚，今后可進一步觀察在位內膜特征，從在位內膜異常增生、凋亡等角度探討其機制，為治療EMs不孕提供思路。