和化定喘方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床研究*

李 川，張其慧，竇 進，王 曦

（北京中醫藥大學附屬護國寺中醫醫院，北京 100035）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統的常見病，居全球死亡病因的第4位,預計2020年將升至第3位[1]。最新研究顯示，我國COPD總患病人數達9 990萬，其中60歲以上患病率超過27.0%，與高血壓、糖尿病一起構成慢性疾病的重大疾病負擔[2]。COPD患者每年發生約0.5～3.5次的急性加重，頻繁發生急性加重是患者醫療費用的主要支出部分[3]，而且會加速患者肺功能惡化，是導致患者死亡的重要原因[4-5]。西醫針對慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的治療主要是氧療、支氣管擴張劑、祛痰劑、抗生素、糖皮質激素、機械通氣支持等，病情雖可以較快得以控制，但易產生氣道高反應、骨質疏松、細菌耐藥、真菌感染、院內感染及呼吸機相關肺炎等并發癥。研究表明，在西醫常規治療的基礎上加用中藥治療，在緩解患者癥狀、改善肺功能指標等方面優勢明顯[6]。本研究在西醫常規治療的基礎上，聯合應用和化定喘方治療AECOPD氣虛血瘀痰阻證患者取得良好效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 慢性阻塞性肺疾病西醫診斷標準[7]吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC〈70%，可確定存在持續氣流受限。如果合并有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰，和/或有危險因素接觸史，可診斷慢性阻塞性肺疾病。

1.1.2 慢性阻塞性肺疾病急性加重標準[7]呼吸癥狀急性惡化，導致需要額外的治療。急性加重的主要癥狀為呼吸困難加重，咳膿痰和痰量增加，伴咳嗽和喘息加重。

1.1.4 中醫辨證標準 根據《中醫病證診斷療效標準》[8]及《中醫診斷學》[9]擬定氣虛血瘀痰阻證辨證標準。（1）主癥：①咳嗽；②喘促氣短；③咳痰色白或清稀；④唇甲紫紺；⑤胸部憋悶。（2）兼癥：①氣短懶言，神疲體倦；②畏寒；③面色晦暗；④動則喘甚；⑤舌脈：舌質淡紫，紫暗，或有瘀斑、瘀點，脈細澀或沉澀。

辨證要求：具備主癥中3項者及以上者，或具有主癥、兼癥中各2項及2項以上者即屬本證。

1.2 納入標準（1）符合上述診斷標準；（2）年齡40～80歲，男女不限；（3）在3個月內未參加其他臨床治療者；（4）有自主行為能力，并簽署知情同意書，且依從性好，愿意配合治療及觀察者。

1.3 排除標準（1）具有咳嗽、咳痰及喘息癥狀的其他疾病（如肺結核、肺膿腫、支氣管擴張、慢性鼻咽疾病、肺部腫瘤、氣胸、胸腔積液等）；（2）合并有肝、腎、血液系統疾病及有臟器衰竭者；（3）依從性差，或神志不清，有意識障礙，不能配合或不易堅持服藥者；（4）FEV1〈30%預計值的患者。

1.4 研究對象 本研究通過北京中醫藥大學附屬護國寺中醫醫院倫理委員會審批同意（批號：2018[05]），且所有受試者均簽署知情同意書。選取2018年1月至2020年1月在我院中醫內科門診及中醫內科病房住院的AECOPD（氣虛血瘀痰阻證）患者共100例作為研究對象，按就診先后順序編號，按隨機數字表法將患者分為治療組和對照組各50例。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 予常規西醫治療，參照《慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預防的全球策略》[7]提出的治療方法。（1）控制氧療：持續低流量吸氧，調節氧流量以改善患者低氧血癥、保證氧飽和度在88%～92%為目標。（2）抗生素：如果患者呼吸困難加重明顯，伴膿性痰，且靜脈血白細胞、中性粒細胞、降鈣素原升高，提示細菌感染，則加用抗生素。根據痰培養和藥敏結果選擇抗生素，療程為1周。（3）祛痰藥：鹽酸氨溴索片（山德士中國制藥，國藥準字H19990228）口服，30 mg/次，3次/d，共2周；羧甲司坦口服液（北京誠濟制藥，國藥準字H20044967）口服，10 mL/次，3次/d，共2周。（4）短效支氣管擴張劑：吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（葛蘭素史克，進口藥品批準文號：H20110457）霧化吸入，5 mg/次，每6 h霧化吸入1次，共1周；長效支氣管擴張劑按照治療前原有方案不變。（5）糖皮質激素：醋酸潑尼松片（天津力生，國藥準字H12020123）口服，40 mg/次，1次/d，共5 d。

此次耐藥性分析表明，不同革蘭陰性桿菌的耐藥情況各不相同，但對頭孢替坦、哌拉西林/他唑巴坦均無耐藥性，對阿米卡星、頭孢吡肟耐藥率均較低，在經驗性治療時可優先選擇以上藥物。肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物耐藥率普遍低于大腸埃希菌，可能是因為產ESBLs菌株以大腸埃希菌為主，ESBLs菌株能水解氨芐西林、氨曲南、頭孢菌素類抗菌藥物從而導致總體耐藥率增加。雖然未發現碳青霉烯耐藥菌株，但其作為治療耐藥革蘭陰性菌感染的最后一道防線[14]，在使用時應格外謹慎，盡量避免作為首選藥物。

1.5.2 治療組 在對照組常規治療的基礎上加用和化定喘方，方藥組成：黃芪30 g，清半夏9 g，丹參15 g，肉蓯蓉15 g，桂枝9 g，炙甘草9 g，訶子12 g，炒萊菔子12 g，炒白芥子12 g，紫蘇子12 g。1劑/d，水煎取400 mL，早晚各200 mL分服。方藥統一由北京中醫藥大學附屬護國寺中醫醫院煎藥室煎成湯劑。

兩組患者均治療14 d。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]制定中醫證候積分量表，包括咳嗽、咯痰、喘息、氣短、哮鳴、自汗、胸部憋悶、唇甲紫紺等。根據癥狀輕重程度予以評分，無：0分；輕度：2分；中度：4分；重度：6分。治療前、治療后由經過專業培訓的項目組成員各評估1次。

1.6.2 臨床癥狀評估 采用mMRC問卷評價患者的呼吸困難程度。mMRC分級轉換為0～4分，評分越高，呼吸困難癥狀越嚴重。采用CAT評分綜合評估患者的生活質量，分數越高則疾病越嚴重。mMRC評分、CAT評分均于治療前、治療后各評估1次。

1.6.3 動脈血氣分析及肺功能 應用雷度ABL800血氣分析儀檢測動脈血氣分析，包括動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。對比患者治療前、治療后未吸氧狀態下的動脈血氣分析。采用德國康訊Ganshorn PowerCube LF8.5M RC31檢測患者肺功能，包括第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的比值（FEV1%pred）、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1/FVC）等。操作均由經過正規培訓半年的同一技師操作，兩組患者治療前、治療后各檢測1次。

1.7 療效標準[10]臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫證候積分減少≥70%且〈95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，中醫證候積分減少≥30%且〈70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，中醫證候積分減少〈30%。

1.8 安全性觀察 記錄不良事件的發生；通過檢測患者大便常規、尿常規、肝腎功能、心電圖等評估安全性。

1.9 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料比較采用非參數檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，兩組患者性別分布比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態分布采用“均數±標準差”表示，如果方差齊，則采用t檢驗；如果方差不齊，采用近似t檢驗。組內治療前、后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。若兩組數據不能完全符合正態分布，則采用非參數檢驗。P〈0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 研究過程中治療組有1例因不配合治療中途退出，1例拒絕動脈血氣分析及肺功能檢查而被剔除；對照組有2例因不配合治療中途退出，2例拒絕動脈血氣分析及肺功能檢查而被剔除。最終完成94例，其中治療組48例，對照組46例。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者療效比較 治療組總有效率為95.83%（46/48），對照組總有效率為89.13%（41/46）。治療組療效優于對照組，差異有統計學意義（Z=-2.349，P=0.019）。（見表2）

表2 兩組患者療效比較（例）

2.3 兩組患者中醫證候總積分、mMRC評分及CAT評分比較 兩組患者治療前中醫證候總積分、mMRC評分、CAT評分比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性。兩組患者治療后中醫證候總積分、mMRC評分、CAT評分均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（P〈0.05）；且治療組患者治療后中醫證候總積分、mMRC評分、CAT評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P〈0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后中醫證候總積分、mMRC評分及CAT評分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后中醫證候總積分、mMRC評分及CAT評分比較（±s，分）

中醫證候總積分 mMRC評分 CAT評分治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組48 37.13±7.00 15.29±7.18 19.831 0.000 3.10±0.66 1.35±0.48 15.997 0.000 31.28±4.57 16.83±2.53 21.507 0.000對照組46 35.74±8.10 22.57±6.35 13.334 0.000 3.04±0.59 2.02±0.49 14.030 0.000 30.54±3.78 21.02±3.45 17.158 0.000 t 0.886 -5.211 0.468 -6.620 0.814 -6.684 P 0.378 0.000 0.641 0.000 0.418 0.000組別 例數

2.4 兩組患者主要中醫證候積分比較 兩組患者治療前咳嗽、咳痰、喘息、氣短、哮鳴、胸部憋悶、唇甲紫紺、自汗等積分比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性。治療后，兩組患者上述中醫證候積分均較治療前下降，差異均有統計學意義（P〈0.05），且治療組患者治療后上述中醫證候積分均低于對照組，差異均有統計學意義（P〈0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后主要中醫證候積分比較（±s，分）

表4 兩組患者治療前后主要中醫證候積分比較（±s，分）

咳嗽 咳痰 喘息 氣短治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組48 4.88±1.30 1.50±1.13 17.784 0.000 4.67±1.26 1.79±1.32 12.505 0.000 4.42±1.30 1.88±1.12 11.117 0.000 5.25±1.21 2.29±1.24 14.347 0.000對照組46 5.13±1.31 3.04±1.17 11.217 0.000 4.39±1.24 2.83±1.23 7.622 0.000 4.04±1.23 2.74±1.14 7.319 0.000 5.04±1.44 3.13±1.31 7.704 0.000 t-0.949 -6.498 1.068 -3.919 1.428 -3.695 0.752 -3.193 P 0.345 0.000 0.288 0.000 0.157 0.000 0.454 0.002哮鳴 胸部憋悶 唇甲紫紺 自汗治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組48 5.08±1.16 1.96±1.27 15.890 0.000 4.79±1.35 2.42±1.37 11.211 0.000 4.21±1.38 1.79±1.03 12.259 0.000 3.83±1.15 1.67±1.04 10.157 0.000對照組46 4.83±1.30 2.91±1.09 8.899 0.000 4.65±1.40 3.09±1.38 6.520 0.000 3.96±1.49 2.48±1.21 7.361 0.000 3.70±1.19 2.35±1.22 6.245 0.000 t 1.010 -3.899 0.491 -2.367 0.850 -2.971 0.569 -2.926 P 0.315 0.000 0.625 0.020 0.398 0.004 0.571 0.004組別 例數組別 例數

2.5 兩組患者動脈血氣分析、肺功能比較 兩組患者治療前PaO2、PaCO2、FEV1/FVC、FEV1%pred比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性；治療后，兩組患者PaO2、FEV1/FVC、FEV1%pred均較治療前升高，PaCO2均較治療前下降，差異均有統計學意義（P〈0.05）；且治療組患者治療后PaO2、FEV1/FVC、FEV1%pred均高于對照組，PaCO2水平低于對照組，差異均有統計學意義（P〈0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后動脈血氣分析、肺功能指標比較（±s）

表5 兩組患者治療前后動脈血氣分析、肺功能指標比較（±s）

PaO2(mm Hg) PaCO2(mm Hg) FEV1/FVC(%) FEV1%pred(%)治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組48 61.69±5.72 84.96±4.98-20.492 0.000 55.19±4.78 42.85±3.60 14.081 0.000 45.10±6.25 61.38±4.62-14.467 0.000 46.39±4.84 66.58±5.61-22.002 0.000對照組46 62.26±5.06 80.70±5.45-18.091 0.000 54.11±4.24 45.93±3.85 9.313 0.000 46.63±5.59 57.72±5.08-13.854 0.000 48.20±6.35 60.19±4.80-13.718 0.000 t-0.514 3.963 1.156 -4.008 -1.246 3.653 -1.550 5.921 P 0.609 0.000 0.251 0.000 0.216 0.000 0.125 0.000組別 例數

2.6 安全性結果 治療過程中兩組患者尿常規、大便常規、肝功能、腎功能、心電圖等均未見明顯變化。

3 討 論

COPD是一個可以預防和治療的公眾健康問題，很多患者遭受該病折磨多年，并最終死于該病急性加重或其并發癥[11-12]。因此減輕急性加重的嚴重度，預防再次急性加重的發生是本病的主要治療目標。現代醫學對AECOPD的藥物治療進行了廣泛研究，但是過去的二十余年中并沒有取得實質性進展[13]。許彭齡教授為國家級名老中醫，從醫六十余年，精通醫典，臨床經驗豐富，善于運用“和化法”治療內科雜病。許彭齡在臨床中強調治病求“和”[14-15]，且特別推崇《黃帝內經》重視正氣“自和”的機制。“化”則是達和的具體方式方法，運用運化、推化、生化、合化等方法使虛得以補，實得以瀉，氣得以行，痰得以化，血得以通，最終實現“治病求和，以化治之”[16]。許彭齡認為COPD屬中醫“肺脹”范疇，肺脹首見于《靈樞》：“肺脹者，虛滿而喘咳”。《金匱要略》指出本病的主癥：“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”。許彭齡指出肺氣虧虛為本病的主要病因，痰濁、血瘀則扮演了病理產物和致病因素雙重角色。氣虛、痰濁、血瘀相互為病，引起COPD反復急性加重，形成惡性循環，貫穿本病發生、發展的始終[17]。

許彭齡基于“和化”理論，針對AECOPD氣虛血瘀痰阻的基本病機，擬定和化定喘方治療AECOPD臨床療效良好。方中重用黃芪為君藥，其味甘微溫，為健脾補中、益衛固表之要藥。許彭齡認為黃芪推動催發人體生機陽氣，既可使陽生陰長，諸虛不足之癥自除，亦可健太陰以祛痰滯，為和化法在本方應用的關鍵藥物。現代研究表明大劑量黃芪可改善患者的呼吸肌肌力和預后[18]。黃芪還能有效改善AECOPD患者的肺功能、免疫功能，并能減輕患者全身炎性反應[19-20]。半夏、丹參為臣藥。半夏為治療COPD的常用藥物，其味辛性溫而燥，尤善治臟腑之濕痰，臨床亦常用之“下氣”[21]，即降肺胃上逆之氣，恢復脾升胃降、肺之宣肅的功能。現代研究表明，半夏中生物堿能抑制咳嗽中樞產生鎮咳作用。賴乾等[22]檢索中醫藥治療COPD的文獻，分析得出使用頻率最高的藥物組合即為半夏、甘草。丹參味苦性微寒而緩，功善活血祛瘀，丹參多酚酸鹽可改善AECOPD患者的臨床癥狀和肺功能，減少患者機械通氣時間和ICU停留時間，減輕患者體內炎性損傷狀態[23]。肉蓯蓉、訶子、白芥子、紫蘇子、萊菔子、桂枝共為佐藥。其中肉蓯蓉性溫味甘咸，具有補腎助陽、潤腸通便的作用。COPD患者多伴有腹脹、便秘，肺與大腸相表里，若大腸腑氣不通，可影響肺氣不利而咳喘。肉蓯蓉能補腎助陽以納氣，又能潤腸通便，從而有利于肺氣肅降。訶子性平，其味酸澀而苦，既收又降，能斂肺下氣止咳。白芥子辛溫燥，善溫化寒痰，利氣散結。紫蘇子亦為辛溫之品，善降氣消痰，止咳平喘，并有潤腸通便之功，有利于腸中痰濁下降而利肺氣。萊菔子味辛甘，具有消食導滯、降氣祛痰的作用。三藥組成三子養親湯，以降氣平喘化痰，研究發現三子養親湯可改善COPD患者的肺功能，提高PaO2，降低PaCO2[24]。桂枝辛甘溫煦，一方面可助衛實表，另一方面可溫扶脾陽以助水，又可溫腎陽、逐寒飲以助膀胱氣化，而行水濕痰飲之邪，為治療痰飲病的常用藥。這也是張仲景“病痰飲者，當以溫藥和之”的治療思想在本方中的具體應用。現代研究表明桂枝揮發油具有抗炎、抗菌、抗病毒等作用，并可改善急性肺損傷[25]。甘草為使藥，性平味甘，具有補脾益氣、祛痰止咳、調和諸藥的作用。許彭齡善用甘草守中，配伍辛味或酸味藥物，可使氣血營衛有本，生化之源不竭，如此虛損可復。本方中甘草配桂枝、半夏辛甘合化通補陽氣；訶子配甘草酸甘合化為肺陰；酸得甘助而生陰，辛與甘合而生陽，陰陽相生，調之使和。諸藥合用，共奏益氣扶正、活血化瘀、化痰止咳、降氣平喘之功。

本研究發現和化定喘方聯合西醫基礎治療可明顯降低AECOPD患者中醫證候總積分、各主要中醫證候積分、mMRC評分、CAT評分、PaCO2，提高PaO2、FEV1/FVC、FEV1%pred（P〈0.05）。提示和化定喘方聯合西醫基礎治療對AECOPD療效顯著，不僅能改善患者咳嗽、咯痰、呼吸困難等臨床癥狀，還能改善患者氧合情況，減輕氣流阻塞水平，提高通氣功能。因本研究經費有限，隨訪時間短，沒有觀察兩組患者治療后半年或1年內的急性加重次數、加重程度、住院次數、治療費用的差異，以及和化定喘方治療AECOPD的機制等。這些均可在以后的臨床試驗中進一步研究，以豐富許彭齡和化理論科學內涵，指導和化定喘方更好地應用于臨床，為傳承名老中醫經驗奠定基礎。