茵陳術附湯加減治療乙型肝炎相關性慢加急性肝衰竭陰陽黃證的療效觀察*

陳月橋，吳鳳蘭，覃秀容，廖南盛，何毅軒，劉家玲，衛家潤，毛德文

（1.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）是在原有的慢性肝病基礎上出現急性的廣泛肝細胞壞死，導致短期內出現肝功能嚴重障礙的一種臨床綜合征，表現為黃疸急性加重、凝血功能發生嚴重障礙，可并發腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、感染、電解質紊亂等嚴重并發癥，具有發病急、進展快、病情重、變癥多、救治難、預后差、死亡率高等特點。在我國，最常見的肝衰竭是乙型肝炎相關性ACLF，占我國肝衰竭的80%以上。1項對中國東部地區的前瞻性橫斷面研究表明，ACLF死亡率已從2005年的50.39%降至35.44%[1]，這離不開中醫藥的治療。近年來，多項研究顯示中西醫結合治療ACLF的療效日益凸顯，中醫藥治療ACLF具有明顯的優勢，中醫藥治療肝衰竭的機制得到廣泛研究[2]，所以積極探索安全、有效的中西醫結合治療ACLF方法具有十分重要的意義。ACLF屬于中醫“黃疸”“急黃”“瘟黃”等范疇[3]，本虛標實為ACLF的基本病因病機，實以毒、熱、濕、瘀多見，虛以陽虛、氣虛、陰虛多見。臨床辨證論治多以陽黃、陰黃為綱領，但孫克偉等[4]研究發現按照陽黃、陰黃的辨證體系，臨床上對于不完全屬于陽黃或者陰黃的患者治療療效不佳，認為在陽黃和陰黃之間存在著一個特殊的階段，即陰陽黃證，在這個階段，患者既表現為脾虛，又表現為濕熱或瘀熱，治療上加用溫陽健脾之藥可使療效明顯提升。毛德文根據中醫理論及臨床實踐總結提出了治療慢性肝衰竭的基本法則——“扶陽培土”法，通過培護后天之本（脾胃），以充先天之本（腎），使正氣得扶，肝木得養，邪氣可祛[5-6]。本研究運用“扶陽培土”法代表方茵陳術附湯加減聯合西醫綜合療法治療乙型肝炎相關性ACLF陰陽黃證患者，觀察“扶陽培土”法治療乙肝相關性ACLF陰陽黃證的臨床療效，現報告如下。

1 資 料

1.1 診斷標準

1.1.1 ACLF西醫診斷標準 參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[7]、《肝衰竭診治指南（2012年版）》[8]擬定。

1.1.2 中醫診斷標準 參照《中醫內科學》[9]有關黃疸的辨證標準擬定，辨證為陰陽黃證。（1）主癥：①身目黃染，色鮮明或晦暗；②舌淡或淡紅，舌邊齒痕，或舌有瘀斑瘀點，苔白或白膩，或微黃；③脈沉遲或弦滑，或弦。（2）次癥：①腹脹便溏，或惡心嘔吐；②口渴不欲飲，或飲不多，或口不渴；③乏力，納差。具備以上主癥3項或主癥2項+次癥2項即可診斷為陰陽黃證。

1.2 納入標準（1）符合乙型肝炎相關性ACLF診斷標準及中醫診斷標準中的陰陽黃證辨證標準；（2）年齡18～65歲；（3）患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢性肝衰竭；（2）其他病因（包括其他病毒感染、自身免疫性、藥物性等疾病）導致的肝衰竭；（3）合并有其他病毒性肝炎者（如甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎等）；（4）合并結石、腫瘤等肝外梗阻性黃疸；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）合并其他嚴重的全身性疾病和精神病患者。

1.4 研究對象 病例均來源于2017年5月至2019年6月廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科乙型肝炎相關性慢加急性肝衰竭陰陽黃證住院患者，共80例。本研究已通過廣西中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會的審批（2019-023-01）。

2 方 法

2.1 分組 納入80例患者，根據隨機數字表按1∶1比例隨機分配入對照組（西醫綜合治療）和治療組（西醫綜合治療+茵陳術附湯加減）各40例。

2.2 治療

2.2.1 對照組 參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[7]、《肝衰竭診療指南（2012年版）》[8]，予規范的西醫綜合治療。（1）基礎治療，①核苷酸類似物抗病毒：恩替卡韋分散片口服，0.5 mg/次，1次/d。②降酶藥物：異甘草酸鎂注射液30 mL配0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，1次/d。③護肝藥：還原型谷胱甘肽注射液1.2 g配0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，1次/d；促肝細胞生長素120 mg配0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，1次/d。④改善肝臟微循環藥物：前列地爾注射液10 mg配0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，1次/d。（2）一般支持治療，①臥床休息，病情穩定后可適當活動；②密切監護病情：評估精神狀態，監測一般生命征、血氧飽和度，完善病因、病情相關檢查；③腸內營養：包括經口進食高碳水化合物、低脂、適量蛋白食物，進食不足者每天予靜脈補液、補能量及微量元素等；④補充白蛋白或新鮮血漿，糾正低蛋白血癥，酌情補充凝血因子；⑤糾正水電解質及酸堿失衡；⑥消毒隔離，加強護理，避免發生院內感染。（3）積極防治并發癥。連續治療4周。

2.2.2 治療組 在對照組治療的基礎上予茵陳術附湯加減，方藥組成：茵陳30 g，麩炒白術30 g，炮附片10 g，干姜10 g，肉桂3 g，甘草15 g。隨證加減：夾熱者，加虎杖、郁金各10 g；濕偏盛者，加茯苓15 g，陳皮10 g；夾瘀者，加丹參、赤芍各10 g；納差者，加雞內金、山楂各12 g；腹脹者，加厚樸10 g，枳實12 g，萊菔子10 g。中藥湯劑由廣西中醫藥大學第一附屬醫院制劑室提供，1劑/d，水煎服，150 mL/次，分早晚2次溫服，連續服用4周。

2.3 觀察指標（1）中醫證候積分：治療前（0周）、治療后（4周末）參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]制定標準，統計患者“癥狀體征分級評分表”積分，見表1；（2）生化指標：治療前（0周）、治療后（4周末）檢測患者肝功能（TBIL、ALT、ALB）和凝血功能[凝血酶原活動度（PTA）]。

表1 中醫證候分級量化評分表

2.4 療效標準

2.4.1 中醫證候療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]制定標準。采用尼莫地平法計算療效指數，療效指數=[（治療前中醫證候積分-治療后中醫證候積分）/治療前中醫證候積分]×100%。臨床治愈：癥狀、體征消失或基本消失，中醫證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，中醫證候積分減少≥70%且〈95%；有效：癥狀、體征均有好轉，中醫證候積分減少≥30%且〈70%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，或加重，中醫證候積分減少〈30%。

2.4.2 臨床療效標準 參照國家“十二五”傳染病重大科技專項（2012ZX10005005-001-002）《慢加急性肝衰竭中西醫結合治療方案優化研究》[11]中的療效標準。臨床治愈：臨床癥狀消失或基本消失，肝功能正常或輕微異常（TBIL≤34μmol/L），ALT≤1.5×ULN，AST≤1.5×ULN，PTA≥60%；顯效：癥狀和肝功能均明顯改善（TBIL較原水平下降50%以上，或PTA較原水平升高50%以上），并且穩定時間≥2周，無明顯波動；有效：癥狀和肝功能均有好轉（TBIL較原水平下降25%以上，ALT、AST較最高檢測值下降25%以上），或PTA較原水平提高25%以上，且穩定時間≥2周，無明顯波動；無效：治療結束后癥狀無改善，TBIL、PTA無好轉甚至加重，或患者病情惡化，包括自動出院者；死亡：經治療無效而死亡。

2.5 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以“均數±標準差”（±s）進行描述，計量資料比較用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗，P〈0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 基線資料 兩組患者性別、年齡、病程等資料比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），具有可比性。（見表2）

表2 兩組患者基線資料比較

3.2 兩組患者中醫證候療效比較 對照組中醫證候療效總有效率為60.00%（24/40），治療組中醫證候療效總有效率為95.00%(38/40)。治療組患者中醫證候療效優于對照組，差異有統計學意義（P〈0.05）。（見表3）

表3 兩組患者中醫證候療效比較[例（%）]

3.3 兩組患者中醫證候積分比較 兩組患者治療前中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P〉0.05），基線一致。治療后兩組患者中醫證候積分均較治療前降低（P〈0.05），且治療組患者治療后中醫證候積分低于對照組（P〈0.05）。說明兩組治療均可改善患者的中醫證候，且治療組的療效更佳。（見表4）

表4 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

表4 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

組別 例數 治療前 治療后 t P對照組 40 36.85±5.09 22.55±5.33 12.272 0.000治療組 40 37.35±6.08 17.83±8.48 11.832 0.000 t 0.399 2.98 P 0.691 0.004

3.4 兩組患者臨床療效比較 對照組臨床療效總有效率為62.50%（25/40），治療組臨床療效總有效率為90.00%(36/40)。治療組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P〈0.05）。（見表5）

表5 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

3.5 兩組治療前后肝功能（TBIL、ALT、ALB）及PTA比較 兩組患者治療前TBIL、ALT、ALB及PTA比較，差異均無統計學意義（P〉0.05），基線一致。治療后兩組患者TBIL、ALT均低于治療前（P〈0.05），ALB、PTA均高于治療前（P〈0.05），且治療組患者治療后TBIL、ALT均低于對照組（P〈0.05），ALB、PTA均高于對照組（P〈0.05）。說明治療4周后兩組治療均能夠明顯改善患者的肝功能（TBIL、ALT、ALB）和PTA，且治療組效果優于對照組。（見表6）

表6 兩組治療前后肝功能（TBIL、ALT、ALB）及PTA比較（±s）

表6 兩組治療前后肝功能（TBIL、ALT、ALB）及PTA比較（±s）

TBIL（μmol/L） ALT（μmol/L） ALB（μmol/L） PTA（%）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對照組40 342.21±45.81 218.68±62.81 10.050 0.000 441.36±46.49 290.21±57.67 12.905 0.000 27.13±4.70 31.84±6.67 3.651 0.000 36.34±3.36 39.89±4.61 3.936 0.000治療組40 362.57±57.47 362.57±57.47 12.375 0.000 454.39±60.76 219.74±68.42 16.218 0.000 26.42±5.45 35.22±5.89 6.936 0.000 34.83±3.43 46.94±5.74 11.454 0.000 t 1.752 2.077 1.077 4.981 0.624 2.402 1.989 6.056 P 0.084 0.041 0.285 0.000 0.534 0.019 0.050 0.000組別 例數

3.6 不良反應 治療組及對照組患者治療期間未出現發熱、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀。

4 討 論

ACLF的高發病率、高死亡率使其成為醫學界的研究重點及難點之一，而在我國最多見的是乙型肝炎相關性ACLF，可占肝衰竭總數的82.80%[12]，患者具有長期的乙型肝炎基礎病史，肝臟細胞不斷受到損傷，當出現急性肝功能衰竭時，肝細胞出現廣泛壞死，肝細胞存活的數量、再生能力及所處的環境決定了患者能否存活。而目前的治療也正是圍繞著保護存活的肝細胞、促進其再生能力及改善細胞環境進行，但這些對于降低ACLF的死亡率仍遠遠不足，雖然人工肝及肝移植成為目前最有效的治療方法，但由于費用高、肝源稀缺、排斥反應等問題還未能得到解決，使得這兩種最有效的方法未能在所有的患者中開展。而越來越多的研究顯示中醫藥在ACLF的治療中，具有改善患者的臨床癥狀、保護存活的肝細胞、提高其再生能力、增強患者自身免疫力等獨特作用與優勢。

中醫學認為ACLF早期為濕熱疫毒瘀阻，肝失疏泄，膽汁排泄受阻，浸于肌膚而致身目黃染，瘀血內阻而出現各種癥狀[13]，傳統理論主要以陽黃、陰黃為辨證的綱領，分別治以清熱利濕、溫陽健脾，這種理論也一直沿用至今。但隨著臨床實踐的積累及臨床研究的開展，許多學者發現臨床患者并不能完全劃分為陽黃或者陰黃，陽黃發展為陰黃存在著一個中間過程。王靈臺將這個過程稱為“介黃”[14]。有研究[15]將其稱之為“陰陽黃”，且發現慢性肝衰竭中就有約31.8%的患者屬于陰陽黃證，患者表現為食后腹脹、便溏、舌質淡、邊有齒痕等脾虛之象，又兼有口干、苔黃膩等濕熱或瘀熱表現，無論是按陽黃還是按陰黃進行辨證論治，效果均不佳，但脾陽虛有濕仍是其病機關鍵。清代醫家葉桂在《溫熱論·外感溫熱論》中說：“濕勝則陽微”。濕為陰邪，最易傷陽氣，而脾主運化水液，喜燥惡濕，故濕邪又最易傷脾陽。覃綠星等[16]認為ACLF發病的病機在于陰成形太過，陽化氣不足，本源在于陽虛，發病關鍵在毒邪，提出初期清通上焦陽明郁熱，中期培土，后期宜溫扶下焦元陽的“次第治療”原則。ACLF的基本病機是本虛標實，顧護脾胃是提高ACLF療效的基本方法[17]。張珍玉認為外濕致病可傷肝，內濕致病不離肝[18]，故臨床上治療陰陽黃證的患者，扶脾陽、培脾土十分重要。毛德文等[19]認為在臨床上運用扶陽培土法治療慢性肝衰竭、ACLF往往能夠取得很好的療效，加用扶陽培土法在改善慢性肝衰竭患者的肝衰竭情況方面有增效作用。數據挖掘顯示白術、茵陳、附子、薏苡仁、赤芍、丹參等為陰陽黃證的核心用藥[120]。茵陳術附湯為扶陽培土法代表方，出自《醫學心悟》，由四逆湯方化裁而來，方中茵陳清熱利濕退黃，白術健脾利濕，附子、干姜、肉桂補火助陽，甘草調和諸藥，全方共奏溫陽健脾利濕之效，同時還具清利濕熱之功，濕熱疫毒得去，筋脈通暢，瘀血得解，臨床中瘀血較重時，還可靈活加用活血化瘀藥物，使得全方更好地起到溫陽健脾、解毒化瘀之效。

本研究在治療乙型肝炎相關性ACLF陰陽黃證患者時，在西醫綜合治療的基礎上，加用“扶陽培土”法的代表方茵陳術附湯為基本方進行加減治療。結果顯示，與對照組比較，治療組在減輕患者的臨床癥狀、改善肝功能及PTA方面效果更好。表明西醫聯合扶陽培土法治療乙型肝炎相關性ACLF陰陽黃證患者，能夠明顯改善患者癥狀，提高臨床療效，且無臨床不良反應，值得臨床推廣應用。