鼻咽癌的治療進展

朱雪瑩 李忠

鼻咽癌是指發生于鼻咽腔頂部和側壁的惡性腫瘤。是我國高發惡性腫瘤之一，發病率位居耳鼻咽喉惡性腫瘤之首。鼻咽癌與Epstein-Barr病毒密切相關。臨床常見癥狀為鼻塞、血涕、耳悶堵感、聽力下降、復視及頭痛等。目前鼻咽癌公認和有效的根治性治療手段為放療，或以放療為主的綜合治療。隨著調強放療等在鼻咽癌治療中廣泛應用，鼻咽癌的局部控制率和總生存率得到顯著提高，遠處轉移成為最主要的失敗模式。腫瘤治療藥物近年來發展迅速，包括化療、靶向治療等。選擇合適的治療模式，有利于提高治療效果及預后，本文就放化療、手術、靶向治療及治療副作用的研究進展情況予以介紹。

鼻咽癌的放射治療

1.二維常規放療和三維適形放療。鼻咽癌對放射治療比較敏感，因此，放療是治療鼻咽癌的根基。在二十世紀五十年代，常規的二維放射治療是標準的放療方式。但是二維放射治療的同時會造成周圍正常組織結構的損傷?，F在三維適形治療運用CT圖像對腫瘤結構進行三維重建，可以提高靶區的照射劑量，減少正常組織的照射劑量，提高了放療的有效率。

2.調強放射治療（IMRT）。IMRT 是二十世紀末興起的一種精準放射治療技術，具有顯著的劑量學分布優勢，即在提高腫瘤靶區放療劑量的同時，降低鄰近器官輻射劑量，極大提高了放療的精準度。臨床研究顯示，鼻咽癌患者行IMRT治療時，脊髓的最大照射劑量下降了10Gy，腮腺的照射總劑量也下降了18Gy，能提高對腮腺和脊髓的保護。

3.容積弧形調強放療（VMAT）。VMAT 是在圖像引導放射治療技術的基礎上發展形成的新型精準放療技術，可在治療前、治療過程中對腫瘤及周圍組織進行實時的CT掃描監控，根據腫瘤情況選擇弧形射野數目及入射角度，準確調整射線的照射范圍，實現腫瘤的精準治療。與IMRT 相比，VMAT的靶區劑量適形度更高，優化后的劑量分布更準確。

4.質子治療（IMPT）。質子是一種典型的高能射線，理論上患者不僅可以得到很高的腫瘤放療劑量，正常器官所受劑量也非常有限。目前，質子放療治療復發性鼻咽癌患者也有報道。復發性鼻咽癌再程放療嚴重的毒副反應為鼻咽大出血、顳葉壞死，這也是導致患者死亡的重要原因。如果質子放療能有效降低這些風險，將有助于改善復發患者生存質量，但遠期療效需進一步觀察。

手術與化學治療

1.手術治療。鼻咽切除術是局部復發鼻咽癌的一種既定治療選擇。如今微創技術取得了很大進步，內窺鏡鼻咽切除術首先用于早期復發的切除。隨著內窺鏡技術的進步和經驗的積累，內窺鏡鼻咽切除術不再僅用于低復發分期（rT1和rT2）患者，對于更晚期的復發，包括rT3和rT4，可以進行更廣泛的內鏡切除術。復發性腫瘤只有在顱內大量擴展伴海綿竇侵犯或包繞頸內動脈（ICA）時才被認為是不可手術的。此外，對于晚期rT3和rT4復發，建議通過聯合顱面切除術切除腫瘤。

另一種微創方法是使用機器人技術進行鼻咽切除術。Flex系統（MA，USA），是一種帶有靈活器械的內窺鏡，經口鼻咽部保留鼻咽切除術的方法在臨床前研究中被證明是可行的。

2.化學治療。在調強放療的年代，鼻咽癌治療失敗的主要原因是局部復發和遠處轉移，而同步放化療恰好可以解決這一問題。同步放化療（CCRT）是指在放療的同時給予化療，通過縮小腫瘤體積，增加放射敏感性，降低放射量來提高放療效果，減少腫瘤細胞微轉移的數量。以鉑類為基礎的同步放化療方案是局部晚期鼻咽癌的標準治療方案。與單純化療相比，CCRT可帶來明顯生存獲益。

CCRT產生的不良反應，如胃腸道反應、腎臟毒性，嚴重降低了患者依從性，并且隨著其他放化療結合方式的出現，CCRT的地位迎來了挑戰。近年來，誘導化療（IC）結合放療或CCRT，逐漸成為鼻咽癌治療的一種有效方式。誘導化療是指對中晚期鼻咽癌在根治性放療前先給予全身化療，可改善局部晚期鼻咽癌患者的生存結局，已得到大量前瞻性隨機對照臨床試驗和大樣本高質量薈萃分析結果證實。2019年針對局部晚期鼻咽癌患者的國家綜合癌癥網絡臨床實踐指南，首選推薦方案為參與臨床試驗，而IC聯合CCRT和CCRT分別為2A和2B類推薦。目前，局部晚期鼻咽癌的IC方案多使用含鉑雙藥或三藥方案，包括順鉑聯合 5-氟尿嘧啶（PF）、紫杉醇聯合順鉑（TP）、吉西他濱聯合順鉑 （GP）及紫杉醇聯合順鉑、5-氟尿嘧啶（TPF）方案等。如果僅僅考慮總生存期，TPF是局部晚期鼻咽癌治療的最佳選擇。但是目前尚沒有Ⅲ期臨床試驗證實哪種IC方案更優。

靶向治療

近年來，分子靶向療法在鼻咽癌治療中顯示出令人滿意的療效。主要適用于局部晚期鼻咽癌或復發/轉移鼻咽癌。表皮生長因子受體（EGFR）在超過90%鼻咽癌中呈現高表達，且與不良預后、高轉移和治療抵抗等密切相關。靶向EGFR療法，包括EGFR單克隆抗體和EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）。EGFR單克隆抗體中西妥昔單抗（CTX）與尼妥珠單抗（NTZ）最常用于中國鼻咽癌的聯合治療。

EGFR-TKI包括拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼。目前研究表明EGFR-TKI治療未能給患者帶來明顯益處。目前并不推薦EGFR-TKI在臨床上大量使用。

治療副作用的處理

放療是鼻咽癌公認和有效的根治性治療手段，下面參考《中國鼻咽癌放射治療指南（2020版）》介紹幾種常見放療并發癥的處理方法。

1.急性放射性黏膜炎。一般于放療后1～2周出現（累積放療劑量達到10～20Gy）。常伴有輕度味覺改變、口干和唾液黏稠，并逐漸加重，可貫穿整個放療過程，在放療結束1～3周逐漸恢復。一般采用藥物進行局部或全身對癥處理，如阿米福汀等，中醫中藥治療亦有較好效果。

2.急性放射性皮炎。急性放射性皮炎通常在放療后2～3周開始出現，一直持續至治療后2～4周。其治療原則以預防和對癥處理為主。對干性皮炎不須特殊處理，當出現大片濕性脫皮，應注意保持皮膚清潔和干燥，避免摩擦，預防感染?？蛇m當給予促進表皮生長的藥物，必要時中斷放療。

3.放射性腦病。放射性腦病潛伏期較長，最多發于雙側顳葉。臨床上輕則無明顯癥狀，重者可導致死亡。臨床治療目前尚無特效藥物，重在預防。

隨著放療技術和設備的進步，鼻咽癌的放療療效得到了明顯提升，逐步進入個體化精準放療時代。同時，放化療相結合的綜合治療成為鼻咽癌治療的主流，但化療方案的選擇需要進一步探討。個體化的分子靶向治療結合放化療，也進一步提高了鼻咽癌患者的生存獲益。但上述新技術的應用，以及如何對晚期復發性鼻咽癌患者更好地施展鼻內鏡手術，還都需要更多的研究和臨床應用來證明療效。目前，各種方案為鼻咽癌的治療提供了廣闊前景，個體化綜合治療將會為患者帶來更多受益?！?/p>