血清高遷移率族蛋白A2、糖類抗原125、人附睪蛋白4在卵巢上皮癌中的表達及診斷價值分析

喇慧，權麗麗，張玉瓊

三門峽市中心醫院婦科，河南 三門峽 472000

卵巢上皮癌占卵巢癌的90%以上，具有較高發病率，患者預后大多不佳。由于早期癥狀不典型，多數患者就診時已處于中晚期，錯過最佳診療時機。研究證實，Ⅰ期卵巢上皮癌確診患者不足25%，而Ⅲ期及Ⅳ期患者具有較高復發率，5年生存率不足25%，上述情況與缺乏早期有效的診斷密切相關。臨床診斷卵巢上皮癌主要依靠婦科檢查、影像學檢查、實驗室檢查（即腫瘤標志物）等，其中腫瘤標志物檢測是診斷惡性腫瘤的重要手段及腫瘤臨床研究熱點，具有低成本、非入侵性等特點，能夠用于高危人群的篩查及腫瘤療效及預后的評估。人附睪蛋白4（human epididymal protein 4，HE4）是新型的卵巢癌標志物，多數表達于卵巢癌組織中，診斷卵巢癌具有較高的靈敏度及特異度。 糖 類 抗 原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）是一種廣泛的血清腫瘤標志物，對晚期卵巢癌的診斷靈敏度可高達90%，臨床上常將其聯合HE4檢測以提高診斷率，彌補單一CA125檢測卵巢癌的不足之處。高遷移率族蛋白A2（high mobility group A2，HMGA2）是一種新型腫瘤標志物，且諸多研究表明，HMGA2在卵巢癌的發生發展中發揮重要作用，如今其單獨或聯合其他腫瘤標志物檢測卵巢癌已逐漸受到臨床關注。本研究為進一步探討HMGA2、CA125、HE4聯合檢測對卵巢上皮癌的診斷價值，以彌補單項指標檢測的不足，并為卵巢上皮癌的早期診斷提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1—12月三門峽市中心醫院收治的卵巢上皮癌患者的病歷資料。納入標準：依據組織病理學或細胞學確診為卵巢上皮癌；均為首發病例；均接受手術+術后化療輔助治療；術前均未接受放化療及其他抗癌治療；病歷資料及隨訪資料完整。排除標準：生存期＜6個月；合并其他部位惡性腫瘤；結締組織疾病；病灶轉移；免疫功能缺陷病及全身性疾病；嚴重肝、腎、心功能不全；精神疾病；并發全身急慢性感染；合并心臟病、糖尿病、冠心病等其他慢性疾病；嚴重自殺傾向；哺乳期或妊娠期婦女；近期內有雌、孕激素藥物口服史；未能完成隨訪。根據納入、排除標準，共納入50例卵巢上皮癌患者作為惡性組，其中，年齡28～62歲，平均（46.67±9.12）歲；Ⅰ～Ⅱ級19例，Ⅲ～Ⅳ級31例。另選取同期收治的良性卵巢腫瘤患者30例作為良性組，年齡26～64歲，平均（47.12±8.86）歲。選取組織病理學證實為正常卵巢組織的良性婦科疾病患者30例作為對照組，年齡27～63歲，平均（47.25±8.72）歲。3組患者年齡比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 3組患者均于清晨抽取空腹靜脈血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑10 cm）離心10 min后收集上層血清于干燥試管中，并置于-80℃低溫保存。采用酶免發光分析儀及配套試劑，以酶聯免疫吸附法檢測血清HMGA2、CA125、HE4水平。所有操作步驟均嚴格按照說明書進行。

1.2.2 研究方法 比較惡性組、良性組和對照組3組患者血清HMGA2、CA125、HE4水平；比較不同病理類型卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清HMGA2、CA125、HE4單獨及聯合檢測對卵巢上皮癌的診斷效能，并比較曲線下面積（area under the curve，AUC）。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 血清HMGA2、CA125、HE4水平的比較

惡性組患者血清HMGA2、CA125、HE4水平均高于良性組和對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）；良性組與對照組患者血清HMGA2、CA125、HE4水平比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。（表1）

表1 惡性組、良性組和對照組患者血清HMGA2、CA125、HE4水平的比較（±s）

2.2 不同病理類型卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平的比較

漿液性癌、黏液性癌及子宮內膜樣癌患者血清HMGA2水平比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）；漿液性癌及黏液性癌患者血清CA125、HE4水平均高于子宮內膜樣癌患者，且漿液性癌患者血清CA125水平高于黏液性癌患者，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 不同病理類型卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平的比較（±s）

2.3 血清HMGA2、CA125、HE4單獨及聯合檢測對卵巢上皮癌的診斷效能分析

經ROC曲線可知，HMGA2、CA125、HE4聯合診斷卵巢上皮癌的AUC為0.995，大于三者單獨診斷的AUC（0.925、0.944、0.936），差異均有統計學意義（

Z

=2.564、2.414、2.236，

P

＜0.05）。（表3、圖1）

圖1 HMGA2、CA125、HE4單獨及聯合診斷卵巢上皮癌的ROC曲線

表3 血清HMGA2、CA125、HE4單獨及聯合檢測對卵巢上皮癌的診斷效能

3 討論

卵巢癌是常見的女性生殖系統惡性腫瘤之一，發病率僅次于宮頸癌。目前對于卵巢上皮癌的發病機制尚未完全明確，由于缺乏早期典型臨床癥狀，病情進展迅速，導致患者錯過最佳診療時機，因此早期監測病情及術后采取有效的檢查手段對于改善預后十分關鍵。血清腫瘤標志物檢測是一種無創、有效、操作便捷的檢測手段，作為早期卵巢癌的篩查手段具有低成本、可靠、標準化等特點，逐漸被臨床接受并重視。

血清CA125是應用最為廣泛的腫瘤標志物，如今已被大多數指南推薦并被婦科腫瘤醫師認可。研究證實，CA125在多數卵巢癌中均呈明顯高表達，但正常卵巢上皮、卵巢良性腫瘤及上皮性組織中亦存在不同程度的表達，因此CA125檢測具有一定假陽性率。本研究中，CA125對卵巢上皮癌的診斷靈敏度為96.00%，特異度為86.67%，相較于靈敏度，CA125診斷特異度相對較低，因此具有一定誤診率及假陽性率，與上述觀點一致。卵巢惡性腫瘤的發生由多種基因決定，其生物學行為涉及多種生物活性分子，臨床治療方案及患者預后與分子分型、分期均存在相關性，因此采用單一的血清腫瘤標志物檢測所有卵巢癌的發生、發展缺乏一定科學性。

HE4是附著于人附睪上皮細胞中的一種核心表位蛋白，屬于抑蛋白酶家族，其在卵巢癌組織中存在高表達，正常卵巢組織或非卵巢腫瘤組織中不表達或低表達，是臨床診斷卵巢癌的新型腫瘤標志物。國外研究表明，通過免疫組化法檢測卵巢癌組織中HE4表達情況，存在普遍升高，且多數患者血清HE4水平亦明顯升高，因此認為HE4能夠較好地鑒別診斷卵巢癌患者。

HMGA2是機體發育和細胞分化過程中不可或缺的蛋白，在胚胎發育早期出現較高表達，而隨著發育進行，HMGA2表達逐漸降低，在分化成熟的細胞及組織中，表達會被逐漸關閉。既往諸多研究證實，在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤中，HMGA2會存在明顯的表達上調。而在不同病理類型的卵巢癌中，高級別漿液性卵巢癌中HMGA2存在明顯高表達，其陽性率可高達70%，因此認為HMGA2可作為高級別漿液性卵巢癌的潛在腫瘤標志物，其過表達能夠誘導卵巢上皮細胞發生惡變，并通過轉錄水平調控一系列基因促進卵巢癌細胞上皮-間充質轉化過程。研究發現，HMGA2的異常表達會導致卵巢癌細胞生長緩慢，凋亡增加，因此推斷HMGA2能夠作為卵巢癌病情評估的重要指標。

本研究比較不同病理類型的卵巢上皮癌患者血清HMGA2、CA125、HE4水平，結果發現，漿液性癌、黏液性癌及子宮內膜樣癌患者的血清HMGA2水平比較，差異無統計學意義，漿液性癌及黏液性癌患者血清CA125、HE4水平均高于子宮內膜樣癌，且漿液性癌患者血清CA125水平高于黏液性癌，說明不同病理類型卵巢上皮癌患者HMGA2水平比較無明顯差異，但惡性組卻高于良性組及對照組，即HMGA2可作為多種病理類型卵巢上皮癌的腫瘤標志物，而CA125、HE4在漿液性癌及黏液性癌中表達更高，即CA125、HE4在漿液性癌、黏液性癌中具有更高的靈敏度。本研究采用ROC曲線分析HMGA2、CA125、HE4診斷卵巢上皮癌的臨床價值，結果表明HMGA2、CA125、HE4聯合診斷卵巢上皮癌的AUC為0.995，大于三者單獨診斷的 AUC（0.925、0.944、0.936），提示HMGA2、CA125、HE4均對卵巢上皮癌具有較高診斷價值，且三者聯合診斷卵巢上皮癌能夠提高診斷準確性，彌補單項診斷的不足及缺點，能夠作為輔助指標協助臨床對于卵巢上皮癌的診斷。

綜上所述，HMGA2、CA125、HE4在卵巢上皮癌中均存在較高表達，且三者聯合診斷卵巢上皮癌能夠提高診斷準確性，作為卵巢上皮癌的重要輔助診斷指標。本研究作為回顧性分析，樣本數量較少，其結果具有一定局限性，有必要通過擴大樣本進行前瞻性研究進一步證實。