多模態(tài)超聲預(yù)測乳腺癌分子亞型研究進(jìn)展

陳益豪，貢雪灝*，徐曉紅，晉春春，盧江浩

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524023；2.深圳市第二人民醫(yī)院超聲科，廣東 深圳 518035；3.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院超聲科，廣東 湛江 524001)

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升[1]。乳腺癌具有高度異質(zhì)性[2]，通常按照其分子亞型分為Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)過表達(dá)型和三陰型(triple negative breast cancer, TNBC)4種[3]，其間生物學(xué)行為、組織形態(tài)、臨床病理及預(yù)后等存在一定差異[2]。術(shù)前明確分子亞型對乳腺癌個體化治療具有重要意義[4]。乳腺癌超聲聲像圖特征與其分子生物學(xué)表現(xiàn)存在一定關(guān)系[4]，超聲檢查有助于鑒別分子亞型[5]。隨著超聲新技術(shù)的不斷發(fā)展，多模態(tài)超聲，即在常規(guī)超聲基礎(chǔ)上應(yīng)用聯(lián)合超聲造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)、超聲彈性成像、三維超聲等預(yù)測乳腺癌分子亞型的研究逐漸增多。本文就多模態(tài)超聲診斷技術(shù)預(yù)測乳腺癌分子亞型研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 常規(guī)超聲預(yù)測乳腺癌分子亞型

不同分子亞型乳腺癌的生物學(xué)行為各異，而生物學(xué)行為可影響甚至決定其形態(tài)學(xué)特征，故二維聲像圖可加以區(qū)分。CDFI能實時顯示腫塊血流情況，反映其血供模式。有學(xué)者[6]認(rèn)為可根據(jù)常規(guī)超聲征象預(yù)測乳腺癌分子亞型。

Luminal A型多為形態(tài)不規(guī)則的低回聲腫塊，邊緣毛刺征，伴后方聲影，腫塊周邊呈高回聲暈，CDFI可見少量血流信號[4,6]。TAMAKI等[7]指出，周邊高回聲暈與癌細(xì)胞浸潤引起結(jié)締組織增生反應(yīng)有關(guān)，對預(yù)測Luminal A型乳腺癌有重要價值。ZHENG等[5]認(rèn)為Luminal B型乳腺癌超聲征象缺乏特異性，聲像圖中乳腺腫塊不符合其他亞型的典型特征時，常可能為Luminal B型。HER2過表達(dá)型多為非腫塊型低回聲病灶，可見邊緣毛刺征、鈣化及后方回聲增強(qiáng)，且富血供[6]。鈣化多見于HER2過表達(dá)型[6]，與HER2基因擴(kuò)增促進(jìn)鈣化有關(guān)[8]；富血供則是HER2基因能上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、促進(jìn)血管生成的結(jié)果[9]。TNBC多為形態(tài)規(guī)則的低回聲腫塊，邊緣光整，后方回聲增強(qiáng)，可見少量血流[6,10]，與其細(xì)胞快速增殖、推擠式生長且結(jié)締組織增生反應(yīng)較輕有關(guān)[11]。WANG等[11]發(fā)現(xiàn)73.3% TNBC腫塊出現(xiàn)后方回聲增強(qiáng)，因其多呈合胞體生長模式，細(xì)胞層數(shù)更少、更利于超聲波傳播。

常規(guī)超聲所示腫塊邊緣、后方回聲特點、鈣化、周邊高回聲暈及CDFI血流信號對預(yù)測乳腺癌分子亞型有一定價值，但無法評估腫塊內(nèi)部微血管特征、腫塊硬度及整體結(jié)構(gòu)；聯(lián)合多模態(tài)超聲能更全面地顯示腫塊特征，提高預(yù)測準(zhǔn)確性。

2 CEUS預(yù)測乳腺癌分子亞型

CEUS為能顯示腫瘤局部微灌注特征的純血池顯像技術(shù)，可在一定程度上彌補(bǔ)CDFI顯示細(xì)小血管欠佳的局限性[12]，間接反映乳腺癌相關(guān)免疫組織化學(xué)分子表達(dá)[13]，為預(yù)測乳腺癌分子亞型提供更豐富的信息。

Luminal A、B型乳腺癌CEUS多表現(xiàn)為邊界不清，增強(qiáng)范圍大于二維超聲，且周邊呈放射狀匯聚[14]，可能與腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)主要來源于周圍新生血管有關(guān)[15]，放射狀匯聚表明Luminal A、B型呈低度侵襲性生長。HER2過表達(dá)型多表現(xiàn)為灌注缺損，周邊有血流穿入(存在滋養(yǎng)血管)[16-17]；這是由于HER2基因擴(kuò)增促進(jìn)腫瘤細(xì)胞快速增殖，微血管生成速度落后于細(xì)胞生長速度形成乏氧微環(huán)境，造成缺血壞死[18]，而周邊存在滋養(yǎng)血管與腫塊周邊VEGF表達(dá)水平高于內(nèi)部有關(guān)[19]。朱桂新等[18,20]指出，CEUS所示TNBC多邊界清晰，增強(qiáng)后范圍無明顯變化；其病理基礎(chǔ)是TNBC生長較快，腫瘤內(nèi)部細(xì)胞成分均勻一致，纖維成分較少，與周邊組織形成較大的聲阻抗差，故有明顯邊界[21]。

CEUS可通過增強(qiáng)后腫塊邊界、造影前后腫塊范圍、周邊放射狀匯聚、腫塊內(nèi)灌注缺損區(qū)等定性預(yù)測乳腺癌分子亞型。有學(xué)者[17.20]嘗試以CEUS定量參數(shù)預(yù)測乳腺癌分子亞型，但受儀器調(diào)節(jié)和數(shù)據(jù)讀取分析難以規(guī)范統(tǒng)一等因素的影響，所獲結(jié)論差異較大，導(dǎo)致目前CEUS定量參數(shù)較少用于預(yù)測乳腺癌分子亞型。

3 超聲彈性成像預(yù)測乳腺癌分子亞型

超聲彈性成像包括應(yīng)變彈性成像(strain elastography, SE)、聲脈沖輻射力成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)及剪切波彈性成像(shear wave elastography, SWE)，可作為預(yù)測乳腺癌分子亞型的輔助手段[22]。SE存在對操作者技術(shù)要求高、重復(fù)性欠佳等缺點，而ARFI及SWE用于預(yù)測乳腺癌分子亞型受到較多關(guān)注。

ARFI通過聲觸診組織成像(virtual touch tissue imaging, VTI)和聲觸診組織量化(virtual touch tissue quantification, VTQ)直觀呈現(xiàn)組織彈性特征，可彌補(bǔ)SE需要人為施加外力等不足。PU等[23]認(rèn)為可將VTI評分>4、VTI邊界不清及剪切波速度≥3.51 m/s作為預(yù)測TNBC的參考依據(jù)。吳芳等[24]觀察VTQ所示不同分子亞型乳腺癌的彈性特征，發(fā)現(xiàn)Luminal A、B型以邊緣優(yōu)勢型為主，HER2過表達(dá)型為中央優(yōu)勢型，TNBC則多為均勻型；各亞型腫塊邊緣帶剪切波速度最大值由大到小依次為Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達(dá)型及TNBC。Luminal A、B型腫塊邊緣基質(zhì)硬度高于腫塊本身，即“硬環(huán)征”，具有一定預(yù)測價值。各亞型腫塊中央?yún)^(qū)剪切波速度最大值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與中央?yún)^(qū)彈性易受腫塊大小、壞死及鈣化等因素干擾有關(guān)。乳腺癌彈性特征及剪切波速度最大值與其分子亞型有關(guān)，且腫塊邊緣帶彈性特征的預(yù)測價值高于中央?yún)^(qū)。

SWE基于剪切波在病變內(nèi)的傳播速度定量評價其硬度，結(jié)合常規(guī)超聲能提高定性診斷乳腺腫瘤的效能[25-26]。平均硬度值用于評價硬度可靠性高，重復(fù)性佳[26]。裴蓓等[27]報道，4種分子亞型乳腺癌中，HER2過表達(dá)型的平均硬度值最高，與其腫瘤內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的膠原纖維呈蜂巢狀排列有關(guān)[28]。既往文獻(xiàn)[29]認(rèn)為TNBC平均硬度值低于其他亞型，可能因腫塊發(fā)生液化壞死范圍大導(dǎo)致硬度降低；但KANG等[25]報道，TNBC平均硬度值高于非TN型，推測與其腫瘤細(xì)胞有絲分裂活躍、侵襲力強(qiáng)、纖維化程度高等因素相關(guān)。CHANG等[30]發(fā)現(xiàn)最大徑>10 mm的TNBC平均硬度值較高，≤10 mm者則低于其他亞型。

綜上，不同分子亞型乳腺癌的平均硬度值存在重疊，且不能除外腫塊大小、病理類型等混雜因素的影響；對于彈性成像技術(shù)預(yù)測乳腺癌分子亞型的可靠性尚需多中心前瞻性研究加以驗證。

4 三維超聲預(yù)測乳腺癌分子亞型

自動乳腺全容積成像(automated breast volume scanner, ABVS)系統(tǒng)是可執(zhí)行自動掃描、多平面重建及數(shù)字存儲的三維超聲成像系統(tǒng)。ABVS顯示匯聚征與邊緣毛刺征是Luminal A型的獨(dú)立相關(guān)因素，無匯聚征及邊緣非毛刺征則為Luminal B型的獨(dú)立相關(guān)因素，而微鈣化、形態(tài)規(guī)則分別是HER2過表達(dá)型、TNBC的獨(dú)立相關(guān)因素。ABVS邊緣毛刺征、微鈣化及形態(tài)規(guī)則等與常規(guī)超聲相似，其優(yōu)勢在于重建冠狀面圖像中出現(xiàn)匯聚征具有較高診斷價值[31]。ZHENG等[5]認(rèn)為ABVS出現(xiàn)匯聚征是Luminal A型乳腺癌的獨(dú)立預(yù)測因素，而缺乏匯聚征則是TNBC的預(yù)測因素之一。匯聚征易見于組織學(xué)低級別的Luminal A型乳腺癌，該型腫瘤細(xì)胞生長較緩慢，有足夠時間引起周圍組織結(jié)構(gòu)扭曲。ABVS多平面和多切面視圖可完整評估病灶，有無匯聚征對預(yù)測乳腺癌分子亞型均有提示作用，聯(lián)合其他征象可提高預(yù)測乳腺癌分子亞型的可信度。

三維彩色能量成像(three-dimensional color power angiography, 3D-CPA)是三維灰階超聲與能量多普勒技術(shù)的結(jié)合，無角度依賴性，可靈敏探測微小低速血流、反映腫瘤內(nèi)部及周邊血流情況[33]。祁冰等[32]利用虛擬器官計算機(jī)輔助軟件分析定量參數(shù)，觀察3D-CPA預(yù)測乳腺癌分子亞型的價值，結(jié)果顯示HER2過表達(dá)型的平均能量值、血管指數(shù)、血管血流指數(shù)均高于其他亞型，提示其血供豐富，而TNBC的三項血流容積參數(shù)均為最低，反映其乏血供特征。3D-CPA定量分析血流容積參數(shù)雖對預(yù)測分子亞型有一定提示作用，但不能實時顯像，需要輔助軟件手動描記進(jìn)行后處理，且受探頭大小限制，不能完全覆蓋較大的腫瘤。

5 小結(jié)與展望

乳腺癌的高度異質(zhì)性使其不同分子亞型之間超聲特征存在差異。多種超聲技術(shù)各有其獨(dú)特優(yōu)勢及局限性，常規(guī)超聲聯(lián)合多模態(tài)超聲有助于預(yù)測乳腺癌分子亞型，為個體化診療乳腺癌提供更有價值的信息。