健脾化痰方結合二甲雙胍治療脾虛痰濕證多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗的臨床研究*

周彤藝，楊正望，周 芳，張曉紅，李 嵐，陳 葦，李建華，陳懷敏

（1.湘潭市婦幼保健院，湖南 湘潭 411100；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；3.湖南中醫藥大學第二附屬醫院，湖南 長沙 410005；4.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是目前全世界流行的一種生殖內分泌疾病，PCOS病因尚不明確。近年來世界流行病學調查研究表明，PCOS在全球發病率達5%～15%，而在我國漢族育齡期女性中的發病率為5.6%，占排卵障礙性不孕癥的30%～60%，甚至更高。PCOS導致的排卵障礙、反復妊娠丟失、肥胖、代謝綜合征等，嚴重損害女性的身心健康，是目前生殖領域、內分泌領域亟待解決的熱點與難點[1]。肥胖型PCOS合并胰島素抵抗（insulin resistance，IR）患者中24.7%存在脂代謝紊亂，且發生糖耐量異常風險是普通人群的2.5倍，罹患代謝綜合征的疾病的風險增加了近14倍[2-3]。IR、PCOS和肥胖三者互為因果，如何改善肥胖型PCOS-IR患者的糖脂代謝、提高生育力、預防遠期并發癥已成為研究的重點[4]。本研究以健脾化痰方聯合二甲雙胍治療脾虛痰濕證PCOS-IR患者取得較好療效，可調控脂代謝及脂聯素的表達，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準（1）PCOS的診斷標準：參照《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[5]擬定。①月經稀發或閉經或不規則出血（必要條件）；②高雄激素的臨床表現或高雄激素血癥；③超聲表現為卵巢多囊改變。符合①和②或③即可診斷為疑似PCOS，診斷為疑似卵巢多囊改變后，需排除其他可能導致雄激素升高、排卵異常的疾病及導致類似臨床表現的疾病，即可診斷PCOS。

（2）IR的診斷標準[6]：胰島素抵抗指數（HOMA-IR）＞2.69。

（3）肥胖的診斷標準[7]。肥胖：體質量指數（BMI）≥25 kg/m2，腹型肥胖：腰圍（WC）＞80 cm和（或）腰臀比（WHR）≥0.85。

（4）脾虛痰濕證辨證標準：參照《中醫婦科常見病診療指南》[8]擬定。月經紊亂，形體肥胖，神疲嗜睡，頭身困重，食少納呆，頭暈目眩，胸悶痞滿，帶下量多。舌胖大，色淡，苔厚膩，脈沉滑。

1.2 納入標準（1）年齡20～40歲；（2）女性，月經來潮至少2年以上；（3）符合PCOS、IR、肥胖診斷標準；（4）近3個月內未使用過各類激素或胰島素增敏劑；（5）簽署知情同意書，愿意配合本研究治療且完成隨訪者。

1.3 排除標準（1）合并相關可致月經紊亂的內分泌疾病，生殖系統器質性病變等；（2）合并嚴重其他系統疾病及臟器疾病者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）對研究所用藥物有明確過敏史或不良反應史者。

1.4 研究對象 選取60例湖南中醫藥大學第一附屬醫院2020年6—12月在楊正望教授門診治療的脾虛痰濕證肥胖型PCOS-IR患者，運用SPSS 26.0軟件隨機分成對照組和治療組各30例。本研究經湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審核通過，批號：HN-LL-KY-2019-038-01。

1.5 治療方法 兩組患者連續治療3個月，研究期內嚴格避孕，經期不停藥。兩組患者均同時行相應的鍛煉、飲食、生活方式指導，必要時進行心理疏導[9]。

1.5.1 對照組 口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（江蘇正大天晴藥業股份有限公司），1次/d，0.5g/次，早餐時服。

1.5.2 治療組 口服健脾化痰方，方藥組成：茯苓、浙貝母各15 g，黃芪、柴胡、當歸、蒼術、陳皮、法半夏、石菖蒲、枳殼各10 g，黃連、川芎各5 g，甘草3 g。中藥由湖南三湘中藥飲片有限公司提供。1劑/d，水煎取400 mL，分2次溫服，200 mL/次。口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（江蘇正大天晴藥業股份有限公司），1次/d，0.5 g/次，早餐時服。

1.6 觀察指標

1.6.1 體格參數 治療前后由同一人用軟尺測定腰圍（WC）、臀圍（HC），并計算腰臀比（WHR），測量時間為晨起空腹排空大小便后。

1.6.2 血脂相關指標 治療前后晨起空腹采集肘靜脈血，采用高效液相色譜法檢測血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，采用酶聯免疫吸附法（試劑盒購自武漢貝茵萊生物科技有限公司）測定脂聯素（ADP）、游離脂肪酸（FFA）、內脂素水平。

1.6.3 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]評定中醫證候積分。（1）主癥：月經周期按正常（21～35 d）、36～42 d、43～49 d、50～90 d以上，分別計0、2、4、6分；肥胖按18.5kg/m2＜BMI≤24 kg/m2、24 kg/m2＜BMI≤28 kg/m2、28 kg/m2＜BMI≤30 kg/m2、BMI＞30 kg/m2，分別計0、2、4、6分。（2）次癥：神疲嗜睡，頭身困重，食少納呆，頭暈目眩，胸悶痞滿，帶下量多，按無、偶發、時有發生、經常發生分別計0、1、2、3分。（3）舌脈：按有無計分別計0、1分。

1.7 療效標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[11]擬定中醫證候療效標準。痊愈：治療后證候基本消失，中醫證候積分減少≥95%；顯效：證候明顯改善，95%＞中醫證候積分減少≥70%；有效：證候有所改善，70%＞中醫證候積分減少≥30%；無效：證候無好轉或加重，中醫證候積分減少＜30%。

1.8 統計學方法 使用SPSS 26.0軟件對所有資料進行統計分析。計量資料符合正態分布用“均數±標準差”（）表示，采用t檢驗，不符合正態分布則用中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，采用非參數檢驗。計數資料比較釆用χ2檢驗。等級資料比較，采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 治療組患者年齡20～34歲，病程7～23個月。對照組患者年齡20～35歲，病程8～22個月。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較（）

表1 兩組患者基線資料比較（）

2.2 兩組患者中醫證候療效比較 治療組與對照組的中醫證候療效總有效率分別為96.67%（29/30）、70.00%（21/30）。兩組患者中醫證候療效比較，差異有統計學意義（P＜0.05），治療組優于對照組。（見表2）

表2 兩組患者中醫證候療效比較

2.3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 兩組患者治療前中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后中醫證候積分均較治療前降低（P＜0.01），且治療組患者治療后中醫證候積分低于對照組（P＜0.01）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（分）

2.4 兩組患者治療前后脂代謝情況比較 兩組患者治療前血清TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，兩組患者TC、TG和LDL-C均降低（P＜0.01），HDL-C均上升（P＜0.01），且治療組患者治療后HDL-C高于對照組（P＜0.01）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后脂代謝情況比較（，mmol/L）

表4 兩組患者治療前后脂代謝情況比較（，mmol/L）

2.5 兩組患者治療前后ADP、FFA、內脂素比較 兩組患者治療前ADP、FFA和內脂素比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；治療后治療組患者ADP水平升高，FFA、內脂素水平降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組患者治療前后ADP、FFA、內脂素水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療組患者治療后ADP水平高于對照組，FFA、內脂素水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后ADP、FFA、內脂素比較（）

表5 兩組患者治療前后ADP、FFA、內脂素比較（）

2.6 兩組患者治療前后WC、HC、WHR比較 兩組患者治療前WC、HC、WHR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（P＞0.05）；治療組患者治療后WC、HC、WHR均下降（P＜0.01），對照組患者治療后WC、HC均下降（P＜0.01）；治療后兩組比較，治療組患者WHR低于對照組（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后WC、HC 和WHR 比較（）

表6 兩組患者治療前后WC、HC 和WHR 比較（）

3 討 論

目前圍繞PCOS的研究熱點、難點很多，尤其是其對生育的影響，如不排卵或稀發排卵、卵泡發育異常、反復妊娠丟失、孕期并發癥、血栓性疾病等。PCOS臨床癥狀復雜，病因病理具體機制尚不明確，缺乏有效的治療方法及研究指標[12]。多項大樣本臨床研究將PCOS群體進行細分，而針對肥胖型PCOS-IR患者的生殖內分泌問題更是棘手。研究顯示，脂肪組織功能改變與PCOS疾病的產生發展有著密切的聯系，而脂聯素水平的低表達是疾病進展的重要因素，其常常從激素的合成、細胞慢性低度炎癥、代謝等多方面影響PCOS疾病的發展，且與肥胖、IR有著密切的聯系[13-14]。中藥單體、復方或提取物可從多靶點、多途徑治療PCOS，療效確切，具有副作用小、安全性高的優勢[15]。

PCOS在中醫學中屬于“不孕”“肥胖”“閉經”等范疇。隨著對其研究逐步深入，諸醫家認為PCOS患者病位在肝、脾、腎，病性多以濕、痰、虛、瘀為主，且常常由復合證型衍生一系列臨床證候，如腎虛血瘀證、脾虛肝郁證、脾虛痰濕證和痰瘀互結證等，虛實夾雜，病情詭變，單一證型少見[16-17]。其中肥胖型PCOS多合并糖脂代謝異常，現代研究也表明，中醫學中脾胃功能與糖脂代謝關系密切[18]。肥胖型PCOS-IR患者中，痰濕體質者明顯占比高于非痰濕體質者，不僅具有典型的痰濕表現，且其糖脂代謝異常、胰島素抵抗及甲狀腺功能紊亂均超過非痰濕體質[19-20]。腸道菌群失調與PCOS-IR的發生發展有著密切的關聯，其腹脹腹瀉、消化吸收減退等癥狀與脾虛證類似。運用多種中醫藥治療手段調節腸道菌群、減少慢性炎癥、改善IR，可達到消脂減重、改善糖脂代謝、調經、改善排卵等目的[21-22]。現代藥理研究表明，部分理氣醒脾燥濕化痰藥，如蒼術、茯苓、陳皮等，具有調節人體內分泌、降低血糖和降低血清膽固醇的作用，且燥濕化痰法能調節改善脂代謝狀況，調節脂聯素減少狀態[23]。脾虛痰濕證在肥胖型PCOS-IR患者中尤為常見，且運用燥濕健脾化痰法治療該病療效確切[24]。《丹溪心法》有云：“肥盛婦人，稟受其厚，恣于酒食，經水不調，不能成胎，謂之驅脂滿溢，閉塞子宮。”《證治匯補·痰證》：“脾為生痰之源”。《傅青主女科》云：“肥胖者多氣虛，氣虛者多痰涎，且肥胖之婦女，內肉必滿，遮隔子宮，不能受精，此必然之勢也。”婦人若素體脾臟虛損，或飲食嗜肥膏飲冷，或過于疲思多慮，倍損及脾，脾虛則中州運化無力，氣機升降失于調達，水液輸布不暢，水濕停滯，內聚成痰，痰濁浸漬四肢、肌肉、沖任、胞宮，郁積致病，如肥胖、多毛、停經、不孕等，虛與痰夾雜，共同推動病證發展演變。“脾虛不健，痰濕內阻”是肥胖之根源，是PCOS-IR代謝異常之根本，也是導致其證候紛繁復雜的基礎。

針對上述病機，臨床應以健脾化痰為核心治療原則。健脾化痰方為楊正望教授的經驗方。《醫宗必讀》有云：“治痰不理脾胃，非其治也”。健脾化痰方中茯苓健脾滲濕，浙貝母化痰散結，補中寓散，健土而不蘊濕，化痰而不傷本，標本兼顧，兩藥共為君藥；法半夏、陳皮取其二陳湯之義，燥濕行氣化痰，蒼術燥濕行氣，黃芪補氣健脾，升提中焦清氣，既補后天中氣不充，又能助肺布散津液，以消生痰之源，四藥共為臣藥；痰隨氣而升降，取柴胡之辛散行氣，疏肝以防土虛木乘；枳殼行氣寬中，氣壅痰聚，氣順痰消；石菖蒲化濕通絡；痰濕蘊結，日久入血，與血互結，耗血傷血，少佐當歸補血活血，川芎行氣活血，配伍少許黃連清解痰濕郁熱；甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏健脾益氣、化痰消滯之效，補散有度，標本同治，既斷生痰之根又可化已聚之陰邪，兼可防久滯氣血成瘀之弊。此外，生活、情志、飲食、運動的調攝，貫穿疾病始終。顧護脾胃，規律作息，情志暢達，適度有氧運動，舒暢周身經脈氣血，使氣順津暢，則經水自調。

本研究探討了健脾化痰方結合二甲雙胍治療脾虛痰濕證肥胖型PCOS-IR的臨床療效，并評估對肥胖程度、ADP、FFA及內脂素水平表達的影響。結果表明，健脾化痰方結合二甲雙胍能有效降低脾虛痰濕證肥胖型PCOS-IR患者血清TC、TG、LDL-C、FFA、內脂素水平，升高脂聯素及HDL-C水平，改善肥胖型PCOS-IR患者肥胖、痰濕、脾虛癥狀，達到減重消脂，改善糖脂代謝、中醫證候的功效。健脾化痰方結合二甲雙胍對預防糖脂代謝紊亂、改善內分泌及預防遠期并發癥有較高的臨床應用價值。

綜上所述，健脾化痰方聯合二甲雙胍在一定程度上可以更好地作用于脂聯素受體，增加脂聯素的表達，改善脂代謝，為健脾化痰法治療PCOS的作用機制提供了理論基礎。但本研究未進行多中心大樣本的臨床研究，后期可進一步探討健脾化痰方結合二甲雙胍對排卵率、妊娠結局、胚胎移植成功率等生殖方面的影響，進一步拓寬其臨床應用，更好地發揮中醫治療優勢，深層次探討其作用機理。