主動脈夾層生物標記物的研究現狀與最新進展

段旭洲 陳佳 徐志云?

·綜述·

主動脈夾層生物標記物的研究現狀與最新進展

段旭洲 陳佳 徐志云?

主動脈夾層是一種可引發多系統嚴重并發癥的心血管急癥。若未給予積極的臨床干預，初期死亡率增加1%～2%/h，早期診斷和治療對提高患者生存率有重要意義。在臨床工作中，主動脈夾層的確診耗時較長［1］。在歐洲，50%的患者確診＞6h，在美國＞15h。75%的患者確診需3～4h［2］。

1 相關生物標記物

準確迅速的診斷對降低主動脈夾層的死亡率和了解疾病的進展有重要意義。目前主動脈夾層診斷主要依賴影像學檢查。而生化檢測在臨床中扮演了越來越重要的角色。理想的生物標記物需具備以下特點：低成本，能在臨床上廣泛應用，檢測相對簡單迅速，具有高度敏感性、特異性。目前尚無夾層相關生物標記物完全符合上述特點，但生物標記物的運用仍為夾層的診斷及鑒別診斷提供重要依據。

主動脈夾層是由于在主動脈中層發生撕裂后，血液在撕裂層中流動，導致血管壁分層［3］。生物標記物可反映血管平滑肌（smMHC）損傷、血管間質損傷（鈣調節蛋白）、細胞外基質（MMP-9）的降解。由于主動脈假腔中血流動力學的改變、內皮細胞的暴露等，導致纖溶系統異常。近年來的研究均表明炎癥反應在主動脈夾層的發生發展中扮演了重要的角色［C反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）］。本文通過對現有研究進行全面系統分析，以探討各種生物標記物在主動脈夾層發生進展中的作用。

1.1 smMHC 平滑肌肌球蛋白是平滑肌的重要組成部分，當夾層形成時，由于血管平滑肌損傷，導致smMHC擴散至血液循環中。Katoh等發現smMHC在急性主動脈夾層最初的24h內迅速上升［4］。Suzuki等發現急性主動脈夾層患者血液中smMHC水平明顯上升，并在發病后3h達到峰值［5］。由于腹主動脈平滑肌較少，夾層發生時smMHC釋放較胸主動脈少，可能對病變在主動脈近端或遠端有提示作用［6］。SmMHC的檢測僅需30min，對急性主動脈夾層的鑒別診斷、病情評估具有潛在價值。smMHC的檢測亦存在局限性，當含有血管平滑肌的器官出現病變時，其在血清中的水平亦會明顯上升，仍需要大量的隨機試驗，才能廣泛的運用到臨床。1.2 鈣調節蛋白 鈣調節蛋白是血管壁中的結構蛋白，具有收縮和舒張功能，當發生主動脈夾層時，在炎性反應和蛋白水解酶的作用下，導致主動脈中膜的可溶性鈣調節蛋白碎片進入血液循環。鈣調節蛋白有三種亞型：堿性、酸性、中性。Toru Suzuki等發現酸性和堿性的鈣調節蛋白水平，在主動脈夾層發病后6h和12h明顯上升。而中性亞型的鈣調節蛋白水平未明顯上升［7］。在夾層發生12h之后，與smMHC相比，鈣調節蛋白具有更高的診斷價值。

1.3 MMP-9 MMP-9可用作不典型主動脈夾層（AAD）早期診斷的標志物。Karapanagiotidis等發現慢性主動脈夾層患者血清中MMP-9水平明顯升高［8］。慢性主動脈夾層患者MMP-9水平的上升與患者的年齡和高血壓病史有關［9］。國外近年來的研究表明MMPs在許多心血管疾病中過度表達，Kurihara T等以小鼠為模型，發現富含MMP-9的免疫細胞在夾層組中的計數明顯高于非夾層組［10］。Koullias等通過對主動脈病變組織進行免疫組化分析，發現胸主動脈瘤和主動脈夾層患者的MMP-9表達明顯高于健康者，而主動脈夾層患者又明顯高于主動脈瘤患者［11］。

1.4 D二聚體 D二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能，在主動脈夾層中，假腔中血流動力學發生改變，同時組織在假腔中暴露，導致纖溶蛋白的激活，引發D二聚體水平上升。D二聚體對急慢性夾層的鑒別具有重要意義［12］。D二聚體既可作為早期診斷的指標，又可作為排除診斷的標準。D二聚體臨界值水平在不同報道中各不相同。Akutsu K等對78例患者評估（30名急性主動脈夾層、48例非主動脈夾層），D二聚體以0.50μg/ml為臨界水平，其敏感性為100%，特異性為54%［13］。Thomas Weber等發現所有急性夾層患者D二聚體水平均＞0.50μg/ml［14］。Peiman Nazerian等對1035名疑似主動脈夾層的患者進行統計，D二聚體取500μg/μl為臨界值，同時利用回顧性圖表分析對疑似患者進行風險評分。主動脈夾層患者D二聚體敏感性為100%［15］。血清中D二聚體水平＜0.50μg/ml可排除急性主動脈夾層［16］。D二聚體水平不但在急性主動脈夾層發生后24h急劇上升，而且持續至發病后10d［17］。D二聚體＞5.67μg/ml是急性主動脈夾層院內死亡的獨立因素［18］。急性主動脈夾層患者血清D二聚體水平明顯高于慢性主動脈夾層、急性心肌梗死、非心源性胸痛的患者，但需要與肺栓塞相鑒別［19］。

1.5 CRP和hs-CRP 血清CRP水平是臨床上常用的非特異性炎性反應標記物，它不僅反映血管炎癥，同時還可體現全身炎性反應。hs-CRP采用了超敏感檢測技術，能更加準確檢測濃度。CRP直接參與了炎性反應［20］，其水平上升可能與主動脈夾層撕裂程度和夾層的進展息息相關［21］。有報道稱CRP≥12.05 mg/L是急性主動脈夾層患者入院死亡率的高危指標［22］。血清CRP水平＞15 mg/L是術前氧合損傷和預后效果不佳的危險系數［23］。Yuan SM等研究發現hs-CRP水平在急性 A型夾層患者中高于慢性主動脈病變患者和健康者［24］。Kenichi Sakakura等對232例急性主動脈夾層（stanford B型）患者研究表明，血清CRP峰值水平的時間為（4.5±1.7）d，其峰值水平是病情嚴重程度的重要體現［25］。CRP水平持續升高或者下降后再次上升提示需復查CT或MRI，同時需要更加嚴格控制血壓和盡早行手術治療［26］。

1.6 IL-6 IL-6是重要的炎性細胞因子，其基因表達和分泌的異常可導致多種疾病的發生和發展。近年來，IL-6引起心血管相關學科的廣泛關注，IL-6在急性炎性反應、免疫應答中發揮作用。Dan Wen等對64例急性主動脈夾層患者，42例慢性夾層患者，98例僅患有原發性高血壓患者，96例健康人員進行分析，發現急性主動脈夾層患者中血漿IL-6水平顯著高于高血壓組和健康組［27］。同時，IL-6基因表達調控不僅為主動脈夾層的發病機制提供了信息，亦為診斷和治療開辟了新的途徑。

2 存在的問題

（1）各中心對主動脈夾層患者的研究均存在樣本量局限的問題，對明確生物標記物與夾層的發生、進展、轉歸、預后的關系，仍需要龐大樣本數量。（2）現有研究是以確診的患者為對象進行回顧性研究。而主動脈夾層需要早期診斷和干預，所以需進行前瞻性研究，改善患者的預后。（3）對許多生物標記物的研究還停留在動物模型水平，運用于臨床工作還需要進一步探索。（4）有些生物標記物的檢測相對復雜，需要時間較長，其臨床意義明顯受到限制。

3 小結

綜上所述，各種生物因子在主動脈夾層發生、發展、轉歸中伴有重要角色。生物標記物的檢測簡單易行，應用方便，對主動脈夾層診斷、鑒別診斷、治療、預后的評估有重要臨床意義。但目前依舊存在局限性，仍有待于多中心、大樣本的隨機對照試驗提供可靠的循證醫學證據。

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國家高技術研究發展計劃（863計劃）（2009AA02Z401）

200433第二軍醫大學長海醫院胸心外科（段旭洲 徐志云）

200003 第二軍醫大學長征醫院心內科（陳佳）

*通訊作者