連花清瘟制劑對COVID-19療效的Meta分析*

湯艷莉，王繼明，楊萃，莊庭怡，付金萍

（天津市泰達醫院，天津 300457）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是指感染2019新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）導致的肺炎，其臨床表現以發熱、干咳、乏力等為主要癥狀，少數患者可伴見鼻塞、流涕、腹瀉等上呼吸道和消化道癥狀。COVID-19的出現和迅速增加給全球公共衛生、研究界和醫學界帶來了挑戰。在臨床治療方面，臨床多采用對癥支持治療及綜合干預。

連花清瘟制劑（顆粒劑型、膠囊劑型）由連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草等組成，可以清瘟解毒，宣肺泄熱[1]?，F代藥理學研究表明，本方具有較好的廣譜抗病毒、抑菌、退熱、抗炎、止咳、化痰、調節免疫等作用，可用于呼吸系統病毒性疾病的治療[2]。連花清瘟制劑對甲型流感病毒（H1N1、H3N2）、乙型流感病毒、禽流感病毒（H5N1、H9N2、H7N9）、冠狀病毒等以及多種普通感冒病毒都具有廣譜抗病毒作用，且同時可以有效抑制多種細菌[3]。在COVID-19的治療過程中，連花清瘟制劑已被《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（第四版）列為推薦用藥。

目前，國內外有許多臨床和實驗研究對連花清瘟制劑治療COVID-19進行了報道[4-6]，但由于受到檢索策略、臨床研究方法、樣本量等因素局限，其對COVID-19的臨床證據有待進一步深化。本研究通過系統檢索國內外文獻，納入連花清瘟制劑干預COVID-19的臨床隨機對照試驗（RCT）研究進行系統綜述及Meta分析，以期對中藥連花清瘟制劑干預COVID-19的臨床效果提供依據，并對相應的基礎實驗研究起到一定的指導作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的關于連花清瘟制劑（顆粒劑型、膠囊劑型）治療COVID-19的RCT，在研究過程中不限于是否采用盲法，出版語言為中文或英文。

1.1.2 研究對象 1）符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中的COVID-19的診斷標準。2）性別、民族不限。

1.1.3 干預措施 1）試驗組為連花清瘟制劑（顆粒劑型、膠囊劑型），服藥方式、劑量及方案均按照說明書給藥；對照組為常規西藥治療，或常規西藥聯合中藥安慰劑治療。2）兩組均采用常規西藥治療或標準治療，試驗組在此基礎上加用連花清瘟制劑。

1.1.4 結局指標 1）主要結局指標：發熱（癥狀積分、退燒時間）。2）次要結局指標：咳嗽（癥狀積分、改善時間），乏力（癥狀積分、改善時間）、臨床有效率、肺部CT、輕癥轉重癥例數、炎癥指標。3）安全性指標：不良反應發生的例數及臨床表現。

1.1.5 排除標準 1）個案報道、病例系列研究等非隨機對照臨床試驗。2）綜述、述評、動物實驗、細胞實驗等基礎研究類型文獻。3）治療組干預措施中除連花清瘟制劑外，還包括其他中藥、中成藥、中藥注射液、針灸、拔罐、穴位貼敷等干預措施的臨床文獻。4）臨床研究的對照組合并采用包含其他中醫藥治療方法的文獻。5）重復發表的文獻。

1.2 檢索策略 主要采取計算機檢索的方式。檢索的外文數據庫包括PubMed、MEDLINE、荷蘭醫學文摘 Embase、考科藍協作網（Cochrane Collaboration）等數據庫；中文數據庫包括中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方醫學網、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。檢索語言為中文和英文。文獻檢索時限均從建庫至2020年5月。中文檢索詞：連花清瘟制劑、連花清瘟、連花清瘟顆粒、連花清瘟膠囊、新型冠狀病毒肺炎、新冠肺炎、COVID-19、2019冠狀病毒病、新型冠狀病毒、隨機對照試驗、臨床觀察；英文檢索詞：Lianhua Qingwen preparations、Lianhua Qingwen、Lianhua Qingwen granule、Lianhua Qingwen capsule、novelcoronavirus pneumonia、coronavirus diseases 2019、COVID-19、novelcoronavirus、2019-nCoV、SARSCoV-2、randomized controlled trial、controlled trial、randomized、randomly、trial。

1.3 文獻篩選、資料及數據提取及質量評價 由2名研究者獨立進行文獻檢索、閱讀題目及摘要，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文。當意見不一致時，通過討論，或者通過第三者參與討論解決。選定文獻之后，由2名研究者獨立按事先設定的資料提取表格提取相關資料，提取資料后，再進行交叉核對。當出現兩者意見不一致時，通過討論，或者通過第三者參與討論解決。相關資料的提取內容包括：作者、發表年份、病例來源、隨機化方法、隨機分配方案的隱藏情況、是否采用盲法（研究者、患者、分析者）、是否采用安慰劑、分組、樣本量、干預方式（藥物名稱、劑量、給藥途徑和療程）、受試者年齡、性別、基線資料等基本情況、失訪/退出情況、結局指標、安全性指標等。根據《Cochrane干預措施系統評價手冊》[7]中的文獻質量評價標準，由2名研究者分別對納入文獻的臨床試驗質量進行評價。當意見不一致時，通過討論，或者通過第三者參與討論解決。

1.4 統計學方法 采用Review manager 5.3軟件對該項目納入的臨床試驗資料進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）表示效應量。計量資料以加權均數差值（WMD）及其95%可信區間（CI）為統計效應量。各研究間的異質性則采用χ2檢驗。當Meta分析結果顯示無異質性，即異質性檢驗P＞0.1或I2＜50%時，選擇固定效應模型進行效應量的合并分析；反之，則認為存在異質性，可選擇隨機效應模型計算其合并效應量，并謹慎解釋研究結果。如果納入研究的臨床試驗數量較多，則采用漏斗圖分析可能的發表偏倚，否則不予進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢英文文獻65篇，中文文獻97篇；最終納入研究文獻5篇[9-13]，其中，英文文獻1篇，中文文獻4篇。5項研究中共824例患者，治療組424例，對照組400例。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入研究文獻基本特征及質量評價結果 所納入的臨床研究的基本特征見表1。根據《Cochrane干預措施系統評價手冊》，對所納入的5項RCT進行方法學的質量評價，結果如圖2所示。所有的臨床試驗均提及“隨機”，其中，有2篇臨床研究明確報道了隨機序列生成的方法[8，12]；隨機分配方案的隱藏均沒有報道；實施偏倚評價，僅有1篇英文文獻報道了單盲[8]，其余文獻均未報道雙盲及安慰劑對照；所有5篇文獻[8-12]報道的研究均為試驗組在對照組基礎西藥治療上加用中藥干預；隨訪偏倚評價，所有文獻報告了納入研究與完成研究的例數，均不存在脫落現象；所有文獻均報道研究方案的所有結局指標。

圖2 納入研究的質量評價Fig.2 Quality evaluation of included studies

表1 納入文獻及研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of the included literature and research

2.3 Meta分析結果

2.3.1 發熱臨床療效分析 5項研究均報道了連花清瘟制劑對發熱的臨床療效。4項研究報道了退熱時間[8-11]；1項研究報道了退熱的例數[10]；1項研究報道了發熱癥狀積分[12]。其中，在退熱時間方面，異質性檢驗P=0.62，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組比較退熱時間更短，差異有統計學意義（MD＝-1.04，95%CI=-1.60～-0.48，P=0.000 3）（見圖 3），表明聯合應用連花清瘟制劑治療具有顯著縮短退熱時間的作用。在退熱例數方面，雖然差異沒有統計學意義，但試驗組較對照組顯示出更好的退熱趨勢。在發熱癥狀積分方面，與對照組相比，試驗組發熱積分顯著低于對照組。

圖3 連花清瘟制劑對COVID-19患者發熱影響的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the influence of Lianhua Qingwen preparation on fever in COVID-19 patients

2.3.2 咳嗽臨床療效分析 5項研究均報道了連花清瘟制劑對咳嗽的臨床療效。2項研究報道了咳嗽癥狀消失時間[8-9]；3項研究報道了咳嗽好轉的例數[9-11]；1項研究報道了咳嗽癥狀積分[12]。其中，在咳嗽癥狀消失時間方面，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組相比咳嗽消失時間更短，差異有統計學意義（MD＝-1.30，95%CI＝-2.55～-0.05，P=0.04），見圖 4A，表明聯合應用連花清瘟制劑治療具有顯著縮短咳嗽時間的作用。在咳嗽好轉例數方面，異質性檢驗P=0.89，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組相比，差異沒有統計學意義（RR＝1.72，95%CI＝1.22～2.43，P=0.002），見圖 4B，表明聯合應用連花清瘟制劑治療具有顯著減少咳嗽患者例數的作用。在咳嗽癥狀積分方面，與對照組相比，試驗組咳嗽積分顯著優于對照組。

圖4 連花清瘟制劑對COVID-19患者咳嗽影響的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the effect of Lianhua Qingwen preparation on cough in COVID-19 patients

2.3.3 乏力臨床療效分析 5項研究均報道了連花清瘟制劑對乏力的臨床療效。2項研究報道了乏力癥狀消失時間[8-9]；3項研究報道了乏力好轉的例數[9-11]；1項研究報道了乏力癥狀積分[12]。其中，在乏力癥狀消失時間方面，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組乏力消失時間更短，差異有統計學意義（MD＝-1.30，95%CI＝-2.38～-0.22，P=0.02），見圖5A，表明聯合應用連花清瘟劑治療具有顯著縮短乏力癥狀持續時間的作用。在乏力好轉例數方面，異質性檢驗P=0.15，I2=48%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組相比，差異沒有統計學意義（RR＝1.72，95%CI＝1.28～2.32，P=0.000 3），見圖 5B，表明聯合應用連花清瘟制劑治療具有顯著減少乏力患者例數的作用。在乏力癥狀積分方面，與對照組相比，試驗組乏力積分顯著優于對照組。

圖5 連花清瘟制劑對COVID-19患者乏力影響的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of the effect of Lianhua Qingwen preparation on fatigue in COVID-19 patients

2.3.4 臨床有效率分析 3項研究[8-9，12]報告了臨床有效率，研究間異質性較小（P=0.88，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組比較臨床有效率差異具有統計學意義（RR＝1.23，95%CI＝1.12～1.34，P＜0.000 1），見圖 6，表明聯合應用連花清瘟制劑治療能夠顯著提升臨床有效率。

圖6 連花清瘟制劑對COVID-19患者臨床有效率影響的Meta分析Fig.6 Meta-analysis of the effect of Lianhua Qingwen preparation on the clinical effective rate in COVID-19 patients

2.3.5 肺部CT臨床療效分析 3項研究[8-9，12]報告了肺部CT的臨床療效，研究間異質性較?。≒=0.31，I2＝15%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組相比肺部CT好轉例數更多，差異有統計學意義（RR＝1.21，95%CI＝1.09～1.34，P=0.000 5），見圖 7，表明聯合應用連花清瘟制劑治療具有顯著改善肺部CT的作用。

圖7 連花清瘟制劑對COVID-19患者肺部CT影響的Meta分析Fig.7 Meta-analysis of the effect of Lianhua Qingwen preparation on lung CT in COVID-19 patients

2.3.6 輕癥轉重癥例數分析 4項研究[8-9，11-12]報告了輕癥轉重癥例數，研究間異質性較?。≒=0.97，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組相比輕癥轉重癥例數更少，差異有統計學意義（RR＝0.45，95%CI＝0.30～0.68，P=0.000 1），見圖8，表明聯合應用連花清瘟制劑治療具有降低輕癥轉重癥例數的作用。

圖8 連花清瘟制劑對COVID-19患者輕癥轉重癥例數影響的Meta分析Fig.8 Meta-analysis of the effect of Lianhua Qingwen preparation on the number of patients with COVID-19 from mild to severe

2.3.7 炎癥指標1項研究[12]報告了炎癥指標，包括白細胞（WBC）及淋巴細胞（LYM）計數，C反應蛋白（CRP）及血小板（PCT）水平。與對照組比較，試驗組在改善炎癥指標方面顯著優于對照組，WBC及LYM計數均得以顯著上升，CRP及PCT水平均得以顯著下降。

2.4 安全性評價 共有2項研究[8，11]報告了不良事件的發生情況，其中1項臨床研究未發現不良反應[11]，僅有1項臨床研究詳細描述不良反應[8]。共計142例，其中65例發生于試驗組，77例發生于對照組。試驗組中，Hu K等[8]的研究報告的不良反應包括肝功能異常、腎功能不全、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振。兩組均未出現嚴重不良反應，兩組比較無統計學差異。

3 討論

與嚴重急性呼吸綜合征（SARS）以及中東呼吸綜合征（MERS）相似，COVID-19均由冠狀病毒感染所致，其同源性高達85%以上，并可通過感染呼吸道上皮細胞而誘發肺炎[13]。COVID-19患者的主要臨床癥狀包括發熱、咳嗽、乏力，部分患者還會出現鼻塞、流涕、腹瀉等表現。然而，在臨床上仍缺乏治療COVID-19的特效藥物情況下，如何有效阻斷疾病進展，減少輕癥轉重癥的并發癥是臨床醫生需要解決的問題。

在古代中醫學中就有數千年的防治疫病的歷史經驗。《素問·刺法論》記載：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似。”漢代張仲景《傷寒論》中也有治療外寒內熱證型的麻杏石甘湯。至明代，醫家吳又可在《溫疫論》專門論述瘟疫防治，認為瘟疫為天地之間的異氣、厲氣、疫癘之氣所致。清代吳鞠通提倡三焦辨證治療外感溫熱病，并創制辛涼平劑銀翹散為主治之方。

連花清瘟制劑即是來自于麻杏石甘湯與銀翹散的加味方，具有衛氣同治、表里雙解、先證用藥、截斷病勢、整體調節、多靶治療等優勢。根據Meta分析的結果，在常規西藥標準治療（對癥治療、支持治療、抗病毒治療、抗菌治療等）的基礎上聯合連花清瘟制劑，不僅具有顯著改善患者發熱癥狀，縮短發熱時間，而且還能減輕咳嗽、乏力癥狀，提高臨床有效率，改善肺部CT，顯著減少輕癥轉重癥患者的例數。此外，此項Meta分析結果還提示聯合應用連花清瘟制劑，能夠升高WBC及LYM計數，顯著降低CRP及PCT水平，提示該方具有一定的抗炎作用。在安全性評價上，共有2篇文獻對安全性問題進行了報道，但僅有1篇Hu K的文獻對不良事件進行詳細描述，包括肝腎功能損傷，頭痛及惡心、嘔吐等消化道癥狀。雖然沒有嚴重不良事件發生，其不良反應可能與疾病進展等因素相關，且作者認為其安全性較好，但考慮到多數臨床研究未對不良事件進行詳細的描述與報道，故對其安全性有待進一步強化。

本研究還存在如下局限性值得關注：在納入文獻的方法學質量方面，以中文文獻研究為主，在隨機序列方案的生成方法、隨機分配方案的隱藏、盲法的實施等方面存在一定的局限。但該項目納入的英文文獻研究為隨機、單盲、多中心、隨機對照臨床研究，在方法學上相對較高，具有較高的臨床證據等級。在臨床研究的納入人群方面，目前主要以中國人群為主，可能具有一定的偏倚。在病死率方面，由于納入人群均為輕型和普通型，尚未觀察到該藥對病死率的影響。在干預措施方面，由于基礎治療的常規西藥不完全一致，導致研究結果存在潛在偏倚。在隨訪方面，鑒于COVID-19患者具有一定的“復陽”問題，所納入的研究欠缺長期隨訪的臨床資料，未對遠期預后進行評價。

筆者通過對中藥連花清瘟制劑干預COVID-19的有效性進行分析和對安全性進行評價，結果顯示在常規西藥標準治療基礎上聯合中藥連花清瘟制劑具有一定的改善癥狀、減少重癥發生率、改善肺部CT及炎癥指標等作用，且安全性較好。本研究對臨床運用連花清瘟制劑治療COVID-19提供了一定的循證依據。