單味中藥及其提取物防治維持性血液透析微炎癥狀態(tài)的研究進(jìn)展*

楊少寧 ，孫倩 ，李?yuàn)檴?，周錦紋 ，于小勇

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腎病二科，西安 710003）

微炎癥狀態(tài)是指機(jī)體在非病原微生物、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體等因素刺激下，以急性期蛋白激活和促炎細(xì)胞因子釋放為主要表現(xiàn)的慢性炎癥反應(yīng)，主要與晚期糖基化終產(chǎn)物的累積、氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)毒素釋放、透析膜的類型、透析技術(shù)和質(zhì)量等多種因素相關(guān)。不同于全身或局部急性感染癥狀，微炎癥狀態(tài)的特點(diǎn)在于炎性因子呈持續(xù)性輕度增高，并具有相對隱匿的特征。其在維持性血液透析（MHD）患者中普遍存在。研究發(fā)現(xiàn)，大約有35%～65%的MHD患者存在微炎癥狀態(tài)[1]。微炎癥狀態(tài)是誘發(fā)心血管疾病的重要因素，而心血管疾病是慢性腎臟病患者發(fā)病率和病死率的主要原因[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在接受MHD的尿毒癥患者中，約有一半死于心血管事件[3]。因此，降低MHD患者的微炎癥狀態(tài)至關(guān)重要。然而，目前尚無有效的抗微炎癥藥物，常規(guī)血液透析很難清除 C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素（IL）-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等大分子炎癥細(xì)胞因子，高通量血液透析和血液灌流可以部分清除，但價(jià)格昂貴，且并不能明顯改善微炎癥狀態(tài)[1]。因此，尋找安全有效的治療措施是當(dāng)今腎臟病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。近期研究顯示，一些中藥及其提取物以其多成分、多靶點(diǎn)優(yōu)勢被應(yīng)用于血液透析微炎癥狀態(tài)的治療，并取得了一定的療效，現(xiàn)作如下總結(jié)。

1 血液透析微炎癥狀態(tài)中醫(yī)病因病機(jī)

微炎癥狀態(tài)當(dāng)歸屬于中醫(yī)“濁毒”“瘀血”等范疇，因正氣不足，腎中脈絡(luò)受損，加之濁毒潴留，為炎癥因子的產(chǎn)生創(chuàng)造了基本條件，而炎癥因子又是臟腑功能衰憊、邪實(shí)內(nèi)聚而發(fā)為炎癥狀態(tài)的標(biāo)志性病理產(chǎn)物。孫響波[4]認(rèn)為微炎癥狀態(tài)的產(chǎn)生，實(shí)則是在脾腎虧虛前提下的痰瘀濁毒內(nèi)阻。劉志華[5]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)本病病位主要在脾、腎、肝，病久可及心肺，本虛證以氣陰兩虛為多見，實(shí)證以濕熱為多見，濕濁、血瘀、水氣和風(fēng)動(dòng)等為本病病理產(chǎn)物。綜上所述，微炎癥狀態(tài)屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，本虛以正氣虧虛、脾腎衰敗為主，標(biāo)實(shí)為濁毒痰瘀潴留。故微炎癥狀的治療當(dāng)以健脾益腎、補(bǔ)氣養(yǎng)陰，佐以通腑泄?jié)帷⒒钛觥⑶鍩崂麧駷榉ā?/p>

2 單味中藥

2.1 冬蟲夏草 冬蟲夏草為麥角菌科植物，是冬蟲夏草菌寄生在蝙蝠蛾科昆蟲的幼蟲上的子座與幼蟲尸體的結(jié)合體，包含氨基酸、多糖、核苷、甾醇、維生素等多種元素，具有補(bǔ)腎益肺、止血化痰之功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)等藥理活性。

金水寶片是從冬蟲夏草中提取的菌株，并經(jīng)人工發(fā)酵培養(yǎng)而成的蟲草菌粉，具有與天然冬蟲夏草相同的活性成分。禚麗琴等[6]研究發(fā)現(xiàn)，金水寶片可能通過降低MHD患者促炎因子IL-6、IL-1、TNF-α水平，同時(shí)參與調(diào)控Th1、Th2細(xì)胞相關(guān)因子，減少巨噬細(xì)胞因子活化而改善微炎癥；還可能通過促進(jìn)體內(nèi)氨基酸和蛋白質(zhì)的利用，進(jìn)而改善MHD患者的營養(yǎng)狀況。易曄等[7]研究證實(shí)金水寶在改善糖尿病血液透析患者炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)等方面具有療效，且無明顯不良反應(yīng)。

百令膠囊是采用冬蟲夏草菌粉加工而成的中成藥，研究發(fā)現(xiàn)其能夠減輕細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷、抑制腎小球代償性肥大、促進(jìn)腎小管細(xì)胞增殖及修復(fù)等腎保護(hù)作用[8]。黃巧等[9]觀察百令膠囊治療后MHD患者微炎癥指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、TNF-α、IL-6，以及營養(yǎng)狀況指標(biāo)白蛋白、前白蛋白和總膽固醇水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)百令膠囊治療后炎癥因子水平明顯低于對照組，且前白蛋白水平高于對照組，提示百令膠囊可能通過降低體內(nèi)微炎癥因子水平并促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成與代謝，改善MHD患者微炎癥及營養(yǎng)不良的狀態(tài)。陳天華等[10]研究顯示百令膠囊可以增加MHD患者的超氧化物歧化酶（SOD），降低氧化指標(biāo)丙二醛（MDA）和8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG），同時(shí)能減輕炎癥，增強(qiáng)抗氧化的作用。

2.2 金蟬花 金蟬花是麥角菌科真菌大蟬草寄生于蟬若蟲后形成的蟲生真菌，是冬蟲夏草的無性型同屬，藥用部位是子座及寄主昆蟲的尸體（菌核）。現(xiàn)代藥理研究顯示，金蟬花與冬蟲夏草化學(xué)成分相似，主要包括多糖、氨基酸、核苷、糖醇、麥角甾醇等化合物。王瓊等[11]對金蟬花的藥理活性進(jìn)行綜述發(fā)現(xiàn)，金蟬花具有改善腎功能、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化等作用。其腎保護(hù)作用可能是通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、重組人結(jié)締組織生長因子（CTGF）蛋白及其信使RNA（mRNA）的表達(dá)，調(diào)控鞘脂代謝，阻斷IL-2受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制T細(xì)胞的繁殖等。孫欣等[12]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明金蟬花可能通過下調(diào) TGF-β1、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）和纖維粘連蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少相關(guān)代謝因子的釋放，延緩腎小管上皮細(xì)胞（HK-2）間質(zhì)轉(zhuǎn)分化，甚至可能逆轉(zhuǎn)腎小球硬化與腎間質(zhì)細(xì)胞纖維化。熊瑋等[13]觀察蟬花免煎顆粒對MHD患者炎性及氧化應(yīng)激的影響，經(jīng)口服蟬花免煎顆粒治療12周后，治療組IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥指標(biāo)，MDA、髓過氧化物酶（MPO）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）等氧化應(yīng)激指標(biāo)均較治療前和對照組降低；同時(shí)，治療組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積等貧血相關(guān)指標(biāo)，白蛋白、前白蛋白、運(yùn)鐵蛋白等營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)相較治療前和對照組顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 黃芪 黃芪是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，主要包含黃酮類、多糖類、皂苷類等活性成分，具有調(diào)節(jié)免疫、抗疲勞、改善代謝、抗病毒等藥理作用。

多位學(xué)者[14-15]通過臨床研究證實(shí)對MHD患者使用黃芪注射液進(jìn)行干預(yù)治療，能夠有效控制血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）及殘存腎功能（RRF）水平。吳青等[16]研究黃芪注射液對血液透析過程中微炎癥狀態(tài)的療效，結(jié)果顯示在血液透析過程中滴注黃芪注射液后，患者透析前后CRP差值、IL-6差值均較未用藥時(shí)明顯減少（P＜0.05），TNF-α差值雖減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。杜美蓮等[17]研究黃芪注射液對靜脈補(bǔ)鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)10次黃芪注射液治療后，血清血漿谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和SOD均較對照組升高，MDA降低，認(rèn)為黃芪注射液對血液透析患者靜脈鐵劑治療后誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激狀態(tài)有一定改善作用。

2.4 大黃 大黃為蓼科植物掌葉大黃、藥用大黃或唐古特大黃的干燥根莖。《湯液本草》記載：“大黃，陰中之陰藥，泄?jié)M，推陳致新，去陳垢而安五臟。”現(xiàn)代藥理研究顯示大黃含蒽醌衍生物、多糖、芪、單寧等化學(xué)成分，具有抑制殘存腎單位高代謝狀態(tài)、抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、改善腎小球高濾過、減輕腎硬化、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等作用[18]。周媧等[19]觀察大黃對MHD患者血清淀粉樣蛋白和hs-CRP的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)開水沖服生大黃治療2周后，上訴指標(biāo)與對照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。吳長秀等[20]研究發(fā)現(xiàn)大黃聯(lián)合辛伐他汀使用可以更有效地控制MHD患者全身微炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為治療后的白蛋白和高密度脂蛋白膽固醇明顯升高，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和CRP顯著下降，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 丹參 丹參是唇形科草本植物丹參的干燥根或根莖，主要包含2大類化合物：一類是以丹參酮型二萜為主的二萜類脂溶性成分，另一類是以粉酸為主的水溶性成分。此外，還有含氮類化合物、內(nèi)酯類化合物、黃酮、多糖和三萜等成分。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、抗氧化、舒張血管、調(diào)節(jié)代謝、神經(jīng)保護(hù)等藥理活性[21]。近年來丹參酮ⅡA磺酸鈉、丹參注射液、丹參多酚酸鹽、復(fù)方丹參片等與丹參相關(guān)的活性成分被用于MHD患者微炎癥狀態(tài)的治療，并取得了一定療效。

丹參酮ⅡA磺酸鈉是從丹參中提取的二萜醌類化合物丹參酮ⅡA，經(jīng)磺化而得出的一種水溶性物質(zhì)，該化合物既能降低尿白蛋白排泄率（UAER），24 h-尿蛋白（24 h-UP），Scr和BUN，而且能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[22]。實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)[23]，丹參酮ⅡA磺酸鈉可激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（Nrf2），上調(diào)血紅素加氧酶-1（HO-1）的表達(dá)，減輕大鼠腎小管壞死、細(xì)胞凋亡、HK-2細(xì)胞的氧化應(yīng)激。雷文暉等[24]研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者在經(jīng)過為期4周的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液靜脈滴注治療后，其炎癥指標(biāo)血漿可溶性尿激酶纖維蛋白溶酶原激活物受體（su PAR）、IL-10、IL-6、CRP水平下降，明顯低于對照組，并且在治療過程中未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。此外，周薇薇等[25]研究發(fā)現(xiàn)在血液透析過程中使用丹參注射液能夠減輕補(bǔ)鐵治療誘導(dǎo)的MHD患者的微炎癥狀態(tài)。蒲超等[26]研究證實(shí)在血液透析時(shí)靜脈輸注丹參多酚酸鹽連續(xù)治療3個(gè)月后，能有效改善MHD患者的氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)（AOPP、MDA、SOD）。蒲超等[27]研究還發(fā)現(xiàn)，MHD患者連續(xù)口服復(fù)方丹參片3個(gè)月后，患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)得到有效改善。

2.6 白芍總苷 白芍總苷是從白芍干燥根中提取的有效成分，主要包含芍藥苷、羥基芍藥苷等多種單萜苷類化合物，研究發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制、抗氧化、抗炎等藥理活性，現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病、IgA腎病等腎系疾病的治療[28-29]。付會(huì)玲等[30]研究白芍總苷膠囊對MHD患者微炎癥狀態(tài)的影響，治療組經(jīng)16周口服白芍總苷膠囊治療后，患者的hs-CRP、IL-6、TNF-α、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NAGL）較治療前明顯下降，并且Toll樣受體4（TLR4）和髓樣分化因子（MyD88）表達(dá)水平較治療前明顯下降，該研究結(jié)論認(rèn)為白芍總苷膠囊可能通過抑制TLR4/MYD88/NF-κB信號(hào)通路導(dǎo)致的級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)，進(jìn)而發(fā)揮腎保護(hù)作用。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，在治療期間有部分患者出現(xiàn)大便次數(shù)增多，呈稀糊狀。研究認(rèn)為白芍總苷改變大便性狀的特性對于伴有便秘的透析患者，有利于毒素的清除。

2.7 青藤堿 青藤堿是防己科植物青風(fēng)藤或毛青藤根莖中提取的生物堿單體，具有抗炎、雙向調(diào)節(jié)免疫、改善微循環(huán)、鎮(zhèn)痛等藥理作用。近年來，青藤堿在干預(yù)和治療多種腎性疾病（系膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病、糖尿病腎病、過敏性紫癜性腎炎等）方面發(fā)揮了積極作用[31]，青藤堿不僅能調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡、糾正T輔助細(xì)胞/T抑制細(xì)胞紊亂發(fā)揮其調(diào)控免疫作用，而且可通過抑制前促炎因子、細(xì)胞黏附分子及趨化因子的表達(dá)發(fā)揮其抗炎作用，從而減輕腎組織炎癥，修復(fù)腎臟損傷。吳志茹等[32]通過臨床研究認(rèn)為鹽酸青藤堿能降低MHD患者血清CRP、TNF-α、IL-1、IL-6 水平，從而改善患者微炎癥狀態(tài)，特別是對于血液透析齡短，血白蛋白水平較高的患者療效更好。

2.8 氧化苦參堿 氧化苦參堿是從豆科槐屬植物苦參、管萼山豆根等植物中提取的生物堿，具有抗炎、抗纖維化、抗缺氧等藥理作用[33]。苦參堿可能通過減少炎癥和氧化應(yīng)激、改善腎小球基底膜厚度和濾過膜結(jié)構(gòu)、調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[34]。周文祥等[35]研究認(rèn)為，苦參素膠囊（主要成分為氧化苦參堿）可通過降低hs-CRP、IL-1β和TNF-α水平，進(jìn)而改善MHD患者微炎癥狀態(tài)。

2.9 水飛薊素 水飛薊素是從菊科植物水飛薊中提取的黃酮木脂素類化合物[36]，研究發(fā)現(xiàn)其能降低炎癥因子表達(dá)、改善腎缺血再灌注大鼠腎組織病理變化、抑制腎小管CD14的表達(dá)、抗氧化、降脂等作用[37]。周小平等研究[38]水飛薊素膠囊對MHD患者的作用，結(jié)果顯示，患者口服水飛薊素膠囊4周后，其MDA、CRP、紅細(xì)胞沉降率水平明顯降低，同時(shí)血紅蛋白水平明顯升高。研究認(rèn)為單獨(dú)使用水飛薊素膠囊可減輕患者體內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激水平，提高血紅蛋白濃度，且聯(lián)合使用維生素E膠囊效果更好。

2.10 白藜蘆醇 虎杖中提取的白藜蘆醇，是一種天然的抗氧化劑，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、清除自由基、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、降糖、調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬等多種作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠減輕糖尿病大鼠腎缺血再灌注損傷后炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕腎組織損傷，保護(hù)腎功能[39]。此外，白藜蘆醇可增強(qiáng)腎臟抗纖維化的能力，研究表明白藜蘆醇可參與調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子，影響腎臟內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)、減輕脂質(zhì)過氧化損傷、減少腎臟炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，延緩腎小球硬化及纖維化[40]。賈軍利等[41]研究尿毒清顆粒聯(lián)合白藜蘆醇對MHD患者微炎癥狀態(tài)的影響，結(jié)果顯示單純口服白藜蘆醇，不僅能夠降低MHD患者CRP、IL-6、TNF-α水平，還能下調(diào)與氧化應(yīng)激相關(guān)的晚期氧化蛋白產(chǎn)物、不對稱性二甲基精氨酸的表達(dá)。同時(shí)，白藜蘆醇與尿毒清顆粒聯(lián)合使用，對MHD患者炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的改善情況更為明顯。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，單味中藥及其提取物能夠通過抑制炎癥相關(guān)信號(hào)通路的表達(dá)、降低炎癥細(xì)胞因子的釋放、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成與代謝、參與調(diào)控免疫等多種方式清除MHD患者體內(nèi)毒素，發(fā)揮改善微炎癥狀態(tài)、減輕炎癥損傷和腎保護(hù)作用；同時(shí)能夠參與糾正貧血和營養(yǎng)不良、減少血液透析過程中相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、整體改善患者的臨床癥狀，進(jìn)而提高血液透析的質(zhì)量。單味中藥及其提取物相較于中藥復(fù)方，具有靶點(diǎn)明確的優(yōu)點(diǎn)；而相較于化學(xué)藥物，則又具有整體調(diào)理的優(yōu)勢，也更具研究潛力。以上各研究中涉及到注射劑、片劑、膠囊、顆粒和飲片等多種劑型，而血液透析患者需要更嚴(yán)格的控制液體量的攝入，因此，中藥制劑不失為一種便捷而有效的選擇。在治療血液透析微炎癥狀態(tài)、改善透析患者預(yù)后等方面單味中藥及其提取物具有十分廣闊的應(yīng)用前景。

同時(shí)也注意到，目前以單味中藥及其提取物治療MHD患者微炎癥狀態(tài)也存在不足，比如：針對血液透析過程中微炎癥狀態(tài)的治療效果并不明顯，單味中藥及其提取物似乎在長期治療中更為有效；而對于中藥抗微炎癥狀態(tài)具體的作用機(jī)制研究還不夠具體，目前的研究多以單一通路或靶點(diǎn)為主，缺乏多通路/靶點(diǎn)之間相互作用關(guān)系的研究；此外，療效判定標(biāo)準(zhǔn)過于單一，以上研究多以炎癥因子、氧化應(yīng)激等指標(biāo)作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，但微炎癥狀態(tài)是多因素共同作用的結(jié)果，單一的炎癥指標(biāo)可能難以準(zhǔn)確判定。因此，單味中藥及其提取物對于血液透析微炎癥狀態(tài)的療效及具體作用機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。