MTHFR基因多態性與老年精神分裂癥患者共患冠心病的關系及其對精準護理的啟示

梁迎春，張翠玲，蕭鯤，余敏，江妙玲

（廣州醫科大學附屬腦科醫院，廣東 廣州 510370）

精準護理是精準醫療（precision medicine）的一種體現，通過分析基因和基因譜，護理人員對患者進行精確表型分析或表型深分析（precision or deep phenotyping），在適當的時間針對合適的患者進行準確的護理實踐[1-3]。而亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是葉酸代謝的一個關鍵酶，可根據MTHFR 基因在677 位是否發生堿基C突變為堿基T將其分為CC型（野生突變型）、CT型（雜合突變型）和TT型（純合突變型）三種基因型[4]，其基因多態性與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）發病率、精神分裂癥（schizophrenia，SP）認知障礙相關[5]。精神分裂癥患者作為冠心病的高危人群[6]，其冠心病發病率與MTHFR 基因多態性有何關系？能否為該類人群精準護理的實踐提供方向和線索？基于此，本研究選取2019 年1 月至2020 年1 月于廣州醫科大學附屬腦科醫院住院的精神分裂癥患者126 例作為研究對象，初步探討MTHFR 基因多態性與老年精神分裂癥患者共患冠心病的關系，并討論其對精神分裂癥患者精準護理的啟示，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年1月于廣州醫科大學附屬腦科醫院住院的精神分裂癥患者126 例作為研究對象。納入標準：①入院診斷包括精神分裂癥；②年齡＞60歲；③漢族；④患者監護人知情同意。排除標準：①確診或擬診為風濕性心臟病、肺源性心臟病、梅毒性心肌病、藥源性心肌病、高血壓性心臟病者；②不配合檢查者或檢查結果難以準確判讀者；③接受三環類抗抑郁藥或吩噻嗪類藥物治療者。

1.2 資料收集 使用自行設計的病例資料收集表收集研究對象的病史資料及心肌酶譜、心電圖、心臟彩超、MTHFR基因型等相關檢查，具體內容：①姓名、年齡、性別、住院號、入院時間、入院科室、出院科室、出院診斷、MTHFR基因型、是否診斷為冠心病、抗精神病藥物治療方案、心電圖診斷結果、是否存在ST-T 段動態演變等；②若患者無冠心病病史且心肌酶譜、心電圖未見異常，分為SP-CHD組（精神分裂癥未合并冠心病組）；若患者未診斷為冠心病，但心電圖見ST-T段動態演變，分為SP+擬診CHD組（精神分裂癥且擬診冠心病組）[7]；若患者有冠心病病史，或相關輔助檢查支持確診冠心病，分為SP+確診CHD組（精神分裂癥且確診冠心病組）。CC組（野生突變組）和CT+TT組（雜合突變+純合突變組）。

1.3 統計學方法 利用Epidata軟件對“病例資料收集表”進行數據錄入，數據錄入后，利用Excel軟件對錄入后數據進行數據預處理，主要包括數據歸一、數據清洗、數據整合、數據變換和數據精簡等手段。等位基因頻率采用Hardy Weinberg平衡定律計算法[8]進行計算；采用SPSS 20.0軟件進行統計分析，計量數據資料經Kolmogorov-Smirnov 法作正態性檢驗后，如符合正態分布，兩組間比較采用t檢驗；如不符合正態分布，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；率的比較采用四格表進行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

共納入病例126 例，其中，診斷有冠心病者23 例，占18.25%；MTHFR 基因多態性野生突變型66 例，占52.38%，雜合突變型和純合突變型共60例，占47.62%，C等位基因頻率為72.22%，T等位基因頻率為27.78%。

2.1 不同冠心病共患病的老年精神分裂癥患者MTHFR 基因多態性比較 各組等位基因頻率比較差異無統計學意義，見表1。

表1 不同冠心病共患病的老年精神分裂癥患者MTHFR基因多態性比較Table 1 Comparison of MTHFR gene polymorphisms in elderly schizophrenia patients with different coronary heart disease comorbidities

2.2 不同冠心病共患病的老年精神分裂癥患者一般資料比較 ①精神分裂癥且擬診冠心病者中女性的比例高于未合并冠心病者；②精神分裂癥且擬診冠心病者在“單藥治療”比例上明顯低于其他兩組；③精神分裂癥且擬診冠心病者在“雙藥聯合治療”和“三藥聯合治療”的比例上明顯高于未合并冠心病者；④精神分裂癥且擬診冠心病者中使用氯氮平的比例明顯高于其他兩組；⑤各組年齡、未用藥治療者比例、奧氮平治療者比例、喹硫平治療者比例、阿立哌唑治療者比例、利培酮治療者比例比較差異無統計學意義，見表2。

表2 不同冠心病共患病的老年精神分裂癥患者一般資料比較Table 2 Comparison of general data of elderly patients with schizophrenia with different coronary heart disease comorbidities

2.3 不同MTHFR 基因型的老年精神分裂癥患者一般資料比較 不同MTHFR 基因型的老年精神分裂癥患者性別、年齡及抗精神病藥物治療方案比較差異無統計學意義，見表3。

表3 不同MTHFR基因型的老年精神分裂癥患者一般資料比較Table 3 Comparison of general data of elderly schizophrenia patients with different MTHFR genotypes

2.4 不同MTHFR 基因型老年精神分裂癥患者共患冠心病發生率比較 不同MTHFR 基因型的老年精神分裂癥患者的冠心病發病率比較差異無統計學意義，見表4。

表4 不同MTHFR基因型老年精神分裂癥患者共患冠心病發生率比較Table 4 Comparison of the incidence of coronary heart disease in elderly schizophrenia patients with different MTHFR genotypes

3 討論

精準護理，是精準醫療的一種體現，精準醫療，即是一種將個人基因、環境與生活習慣差異考慮在內的疾病預防與處置的新興方法，由美國于2015年提出，其內涵是指通過分析基因和基因譜，發現疾病的危險因素，在適當的時間針對合適的患者進行正確的治療[1-2]。近年，中國亦提出了切合自身方向的精準醫學計劃，我國的“精準醫學”并非美國“精準醫療”的簡單跟隨，主要體現于我國“精準”的基礎不局限于基因組學，且“精準”的目的亦不局限于治療[9]。

MTHFR 是葉酸代謝的一個關鍵酶，在維持人體同型半胱氨酸（Hcy）處于正常水平中發揮重要作用。1995年Frosst等[4]發現可根據MTHFR 基因在677 位是否發生堿基C 突變成堿基T及其突變數量將其分為CC、CT和TT三種基因型，并證實堿基T突變與人群罹患冠心病密切相關。然而，①雖然大量研究證實MTHFR 基因多態性與冠心病發病率存在相關性，但其研究對象均為一般人群；②雖然未有明確證據表明MTHFR基因多態性與精神分裂癥易感性有關，但研究證實MTHFR 基因多態性與精神分裂癥患者的認知障礙顯著相關[5]；③雖然有研究表明精神分裂癥患者是冠心病的高危人群[6]，但未有研究指出MTHFR 基因多態性是精神分裂癥患者共患冠心病的獨立危險因素。

參考冠心病的發病規律[10]，本研究結果顯示，老年精神分裂癥患者共患冠心病可能與MTHFR基因多態性無關，但精神分裂癥且擬診冠心病者在“單藥治療”比例上明顯低于精神分裂癥未合并冠心病者，且在“雙藥聯合治療”“三藥聯合治療”、“接受氯氮平治療”的比例上明顯高于未合并冠心病者，即表明老年精神分裂癥患者共患冠心病可能與抗精神病藥物治療方案有關，與相關研究結論相似[11]。確診冠心病者多藥聯用和使用氯氮平的比例并未高于未合并冠心病者，分析其原因與生存偏移和醫生鑒于患者存在冠心病而有意識避免使用氯氮平有關。

雖然研究顯示精神分裂癥合并冠心病可能與MTHFR基因多態性無關，但筆者認為本研究結果仍對精神分裂癥患者的精準護理帶來深刻的提示。

3.1 在臨床護理的角度，精準護理的內涵更多層和多維近年來，有學者提出，雖然目前精準護理的概念還無明確定義，但在精準醫學和精準健康理念的指導下，護理人員對患者進行精確表型分析或表型深分析，在適當的時間針對合適的患者進行準確的護理實踐[3]。雖然對于一般人群，MTHFR C667T等位點基因中T等位基因可能增加冠心病的發生風險[12]，但本研究發現對于老年精神分裂癥患者而言，其共患冠心病可能與MTHFR基因多態性無明顯相關，充分表明針對一般人群、基于基因測序而提出的精準護理措施并不能簡單地用于精神分裂癥患者，更深一步的思考，這提示對于精神分裂癥患者，對其進行表型劃分時除了基于基因測序外，應在細胞免疫治療、基層編輯等更多的層面，在一般資料、基礎疾病、診治經過等更多的維度對其進行描述，從而提高精準護理的可行性和合理性。

3.2 在護理管理的角度，精準護理的應用應涵括護理質量控制 精準護理日益被重視，近年來，有研究總結了精準護理的應用領域及發展方向，介紹精準護理在癥狀學、慢病管理、臨床決策和用藥管理中的應用現狀[3]，且另有學者指出，基于精神疾病本身具有復雜性、隱匿性、難預測性的特征，應以“風險評估正確率”“給藥操作正確率”“身份識別正確率”“自殺/自傷發生率”“噎食/窒息發生率”等指標作為精神病專科醫院護理質量評價及持續質量改進提供依據[13]。本研究中發現老年精神分裂癥患者共患冠心病更可能與抗精神病藥物治療方案有關，表明對于服用多種抗精神病藥物的精神分裂癥患者，尤其是具有絕經后女性、脂質代謝紊亂、吸煙、缺乏鍛煉等危險因素的老年精神分裂癥患者，其護理質量控制的內容尚應包括針對性的、個體化的對該類患者進行冠心病相關的病情觀察、心理干預、飲食干預和運動干預等，提示精準護理的理念可為護理質量控制提供思路和依據，從而有利于提高特定表型或特定人群的護理質量。

3.3 在護理研究的角度，精準護理的本質是一種理念而非一種方法 有學者指出，目前精準護理在疾病的基因譜學方面已有一些研究成果，但是缺乏將研究成果應用于臨床實踐[3]，推測這可能由于相關護理研究的重點可能更傾向于美國所提出的基于基因測序的“精準醫療”，而非我國所提出的不局限于基因組學的“精準醫學”，而事實上，精準醫學的本質是“對一種疾病不同狀態和過程進行精確分類，最終實現對于疾病和特定患者進行個體化精準治療”[14]，因此，基因測序只是達到精準護理的其中一種、而非唯一一種途徑。本研究結果發現，雖然老年精神分裂癥患者共患冠心病與MTHFR 基因多態性無關，但至少證實抗精神病藥物治療方案可能與之有關，在一定程度上為精準護理的實施提供依據，提示“精準護理”的本質是一種通過聯合一般資料、臨床癥狀、生化檢查、基因測序、免疫組學甚至心理狀態等數據而制定個體化護理方案的理念，而非一種僅針對基因測序進行護理研究的方法。

綜上所述，本研究發現MTHFR基因多態性可能與老年精神病患者共患冠心病無關，但該類人群的抗精神病藥物治療方案可對精準護理方案的制定有一定的指導意義，并提示精神分裂癥患者的精準護理應有自己的方向和道路，其內涵應更為多層和多維、應用應更多元化、本質應是一種理念而非一種方法。當然，本研究存在一定的不足，如目標基因單一（MTHFR 基因多態性）、數據維度稍窄（未納入血脂譜、抗精神病藥物具體劑量等）、數據體量較小等，不利于數據挖掘的進行，從而導致某些潛在信息可能并未被挖掘，未來研究需進一步添加目標基因、拓寬數據維度、增大數據體量，挖掘臨床數據中的潛在信息，為精準護理提供更多的線索和依據。