妊娠糖尿病與胰島素抵抗的相關性研究新進展

張繼紅，張 春（通訊作者），李 靜，盧燕群

（廣西壯族自治區人民醫院產科 廣西 南寧 530000）

隨著社會的發展、人民生活水平的提高、飲食結構的改變，妊娠期糖尿病的發病率呈現逐年升高的趨勢，而且二胎政策的放開對妊娠期糖尿病，也具有一定的影響，給母親和子代帶來不同程度短期及長期危害[1]。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）是指妊娠過程中出現糖耐量異常的情況，該疾病為妊娠期比較常見的并發疾病之一。妊娠期糖尿病與胰島素抵抗之間存在重要的相關性，通過對妊娠糖尿病胰島素抵抗進行探討，可以提高妊娠糖尿病胰島素抵抗患者治療及護理效果、促進妊娠糖尿病胰島素抵抗孕婦盡快康復。

1.定義

妊娠期糖尿病發生在妊娠期或伴有糖代謝異常情況，而其在妊娠前期代謝較為正常。隨著社會的發展及人民生活水平不斷提高，GDM發病率逐年出現增長趨勢，據2017年國際糖尿病聯合會（IDF）統計數據，在全球范圍內約14%的孕產婦受到GDM影響[2]。常見多種嚴重并發癥有如下：妊娠期高血壓疾病、傷口愈合不良、羊水過多，還有巨大兒、死胎、胎兒畸形、胎兒生長受限等。此外，在產后2型糖尿病出現情況顯著增多，這些均對人類健康造成嚴重影響，也產生一系列公共衛生問題。GDM的發病與胰島素抵抗（insulin Resistance, IR）聯系緊密，有報告顯示在孕早期胰島素檢測及相關監測和干預是必要手段。胰島素抵抗存在多種表現形式，受體后部位對胰島素生物反應靈敏度減少，這會造成心臟負荷增多、機體耗氧量加重、胎盤血流量降低等，較易出現多種產科并發癥，造成孕婦不良健康狀態，伴有不良妊娠反應，如產后出血、新生兒窒息等[3]。

2.發病原因

現有理論研究顯示，部分GDM發病起因為IR狀態的改變，而該變化由升高的拮抗胰島素激素水平所引起，如孕激素、泌乳素等。此外，GDM發病也與基因編碼改變等多種因素聯系緊密，這終會在臨床上引起相關疾病，如子代由非基因遺傳方式出現2型糖尿病的概率相對更高。IR與胰島素分泌功能失代償有關，當正常濃度下，靶細胞不因胰島素出現反應，若出現負反饋，則體內會產生過量的胰島素[4]。在孕期，生理性IR作用更為明顯，如促進胎兒成長、供給養分充足，在分娩后生理性IR也會隨之減少以至消失。隨著孕期的增長，IR水平呈現不同的差異性。在孕24～28周胎兒生長所需養分較多，IR開始出現并隨著血胰島素水平提升，高峰期出現在孕32～34周，產后胎兒養分無需母體提供，IR水平也相應降低。在女性妊娠期，若IR水平明顯高于正常，對母胎產生很多不良反應及嚴重并發癥，如GDM、羊水過多、妊娠期高血壓疾病等，還有巨大兒、胎兒生長受限、胎兒畸形、死胎等。GDM患者存在胰島素抵抗作用增強的現狀，這造成減少的脂蛋白脂肪酶活性，極低密度脂蛋白中的TG無法水解完全，最終造成升高的LDL、TG濃度；此外，胰島素缺失和胰島素抵抗作用的增強促使胰島血糖素的提高，脂肪動員增大，血液非酯化脂肪酸濃度相對增大，肝臟合成極低密度脂蛋白也升高，這同時提升TG及LDL濃度[5]。

3.發病機制

在正常孕婦孕期中胰島素含量有所降低，一般敏感性下降50%～60%。下降最大時間為孕晚期，此時正常血糖的維持需要補充，而胰島素分泌通過胰島β細胞代償性得到補充。GDM出現在病癥更嚴重的情況，如胰島素抵抗更嚴重和胰島β細胞無法代償。這種情況多出現在胰島素對葡萄糖的利用明顯降低，如靶器官肝臟、骨骼肌及脂肪等[6]。妊娠期胰島素抵抗具有一定評價標準，如金標準高胰島素正糖鉗夾技術，通過該評價顯示GDM或正常糖耐量（NGT）明顯增多，孕期碳水化合物利用也相應提高，與正常孕婦相比，孕晚期GDM具有更強的肝臟胰島素抵抗，主要表現在以下幾點，肝糖異生增加30%，胰島素輸注對NGT肝糖異生達到95%，GDM比例為80%。在孕期，骨骼肌胰島素抵抗影響明顯，與GDM患者餐后血糖增加聯系緊密，而在孕晚期，由母體胰島素介導的骨骼肌葡萄糖利用也相對應降低，比例高于40%[7]。有相關報告顯示，去除年齡、肥胖度干擾后，與非孕狀態比較，對剖宮產的NGT及GDM產婦進行腹直肌活檢，前者胰島素刺激后2-去氧葡萄糖生成降低32%，后者比前者又減少54%，且胰島素受體酪氨酸磷酸化也相對降低，比例約為37%。NGT孕婦胰島素經刺激后產生胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1, IRS-1）酪氨酸磷，該物質酸化下降59%（IRS-1蛋白濃度下降23%），而GSD也相對應下降，比例約為62%（IRS-1蛋白濃度下降44%）。造成NGT孕婦骨骼肌胰島素抵抗有兩方面因素，分別為降低的IRS-1酪氨酸磷酸化水平、減少的IRS-1蛋白濃度，對于GDM孕婦還與降低胰島素受體酪氨酸磷酸化聯系緊密，主要表現為受體后水平出現在理性胰島素抵抗之后，而GDM孕婦骨骼肌胰島素抵抗更為明顯，在受體及受體后水平均有體現。在孕期，脂肪含量增加明顯，不僅儲存能力，還進行胰島素抵抗的發生，這些胎盤激素無法對妊娠期胰島素抵抗進行合理性解答，而該類胰島素抵抗與脂肪因子及細胞因子聯系也較多。胎盤可分泌相關細胞因子與脂肪因子，該類物質與白色脂肪類似，還可表達與此類因子相關的受體。胰島素抵抗及GDM發生多于慢性炎癥有關，而這些慢性炎癥多由細胞因子及脂肪因子有關。從孕早期到晚期，脂聯素在一定程度上提高胰島素的敏感性，其濃度逐步遞減，GDM一直低于NGT孕婦，證明著胰島素抵抗及GDM發生與脂聯素聯系緊密。還有一些明確增強因子，如白介素6、瘦素、脂肪酸結合蛋白4、腫瘤壞死因子α等，均可增加胰島素抵抗效果，對比NGT孕婦，GDM患者明顯增多。還有很多因子作用無法確認還在探究中，如chemerin、視網膜結合蛋白4等[8]。

4.相關性研究

妊娠期糖尿病發病中，IR和胰島β細胞功能降低是前提。在妊娠期，胎兒獲取葡萄糖主要從母體中獲得，而母體由胎盤向胎兒供給。妊娠期糖代謝存在生理性特點，主要有如下：（1）妊娠期間，隨著妊娠期的發展血漿葡萄糖濃度逐步降低；（2）隨著腎血流量和腎小球濾過率不斷增大，腎小管對葡萄糖吸收無法增加，也會造成尿糖增多；（3）妊娠期間，母體對葡萄糖的利用率也會隨著雌孕激素的增大而加強，這也造成空腹時出現血糖降低；（4）妊娠中晚期，隨著拮抗胰島素的增多，生理性IR及胰島素需求量隨之增多，若發生胰腺無法代償該情況，直接出現血糖增大，更加深妊娠期糖尿病[9]。

在妊娠期糖尿病孕婦及糖耐量正常孕婦報告中，劉麗華研究IR獲得相關結論，與正常糖耐量孕婦相比，GDM孕婦的IR提高，胰島素敏感性相對低一些，但在胰島分泌功能方面，較為接近。這些研究顯示，若GDM存在，胰腺的分泌可滿足人體所需，但對于IR的增加的提升效果不理想。對于GDM孕婦，說明IR可能造成GDM的發病，胰島β細胞的功能未受到影響。陸蓓亦等報道，隨著孕周的變化，正常孕婦和GDM孕婦的IR均得到提高，而胰島β細胞功能也得到增加，與正常孕婦相比，GDM孕婦的IR程度高，早期胰島素分泌功能低。這證明GDM發生的機制可能存在兩方面因素，如IR及胰島素代償性分泌缺失。牟瑩瑩等對不同時期、患者的IR和胰島β細胞的分泌功能進行對比研發，分別選取妊娠早、中期GDM患者，包括正常孕婦。結果發現與正常孕婦相比，三類人群如早孕期、中孕期、尚未治療的GDM孕婦等，其IR較為顯著，在空腹血糖增大時無表現，在糖負荷后發生血糖升高，而胰島素也相對增多[10]。

胰島素抵抗由炎性反應所造成，而慢性低度炎癥性疾病的代表為2型糖尿病，此外脂肪作用激素的分解增多與兩方面有關，如胎盤分泌、妊娠期胰島素抵抗，這均造成炎癥因子的合成、釋放。炎性因子不僅與2型糖尿病發生聯系緊密，還在妊娠期糖尿病的病理生理基礎發揮重要作用，在妊娠期糖尿病患者中，其體內的促炎與抑炎因子無法平衡。顆粒蛋白前體也可對胰島素抵抗產生作用，主要通過調節炎性反應間接達到效果。白細胞介素（IL）-6抑制胰島素信號通路，造成胰島素抵抗，以上調細胞因子信號傳導為主要途徑，從而抑制蛋白3表達，加速胰島素受體底物1蛋白酶體的降解。MATSUBARA報告證明，胰島素抵抗受顆粒蛋白前體的影響，而該影響通過調節IL-6達到效果。研究顯示，在妊娠期，HOMA-IR隨糖尿病患者血清顆粒蛋白前體的增加而增多，說明顆粒蛋白前體與妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗息息相關。通過多因素回歸分析證明，HOMA-IR與很多物質呈現正相關聯系，如TG、顆粒蛋白前體等，這同時證明在妊娠期糖尿病的發展、變化中，顆粒蛋白前體會產生影響[11]。

胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺失產生不良后果，如出現GDM，其中胰島素抵抗影響較為廣泛。GDM患者存在三類人群，胰島素抵抗、胰島素分泌缺失、混合型二者兼有，比例分別為51%、30%、18%。胰島素抵抗組與GDM相關的不良反應也較多，常見表現為體重大、脂聯素水平低、胎兒體重大等，與正常妊娠相比，分泌缺失、混合組在體重、胎兒體重、妊娠情況等均無明顯差別，該情況不一定是在孕期出現。有報道證明，體重排除后，與孕前孕期血糖均合理的孕婦相比，孕前血糖正常、孕期出現GDM的患者，其孕前已出現胰島素敏感性降低，孕期加深且隨孕周變化而進行[12]。簡言之，亞臨床代謝異常在GDM患者中孕期已出現。與孕前相比，不論孕前體重如何，孕期胰島素敏感性均減少50%；與偏瘦、正常體重孕婦相比，超重、肥胖孕婦的胰島素敏感性均相對較差。因此，研究GDM發病的差異性，合理有效并治療適用人群具有重要作用。