健脾滲濕方對(duì)2 型糖尿病黎明現(xiàn)象患者胰島β 細(xì)胞功能的影響

李秀銘 范 英

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州 510120

1981 年，Schmidt 首先提出“黎明現(xiàn)象”的概念，即糖尿病患者夜間血糖控制良好或水平穩(wěn)定，而清晨出現(xiàn)空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）明顯升高或胰島素需求顯著增加的現(xiàn)象[1]。黎明現(xiàn)象普遍存在于1 型及2 型糖尿病中[2]，有學(xué)者指出胰島素抵抗指數(shù)（HOMA insulin resistance index，HOMA-IR）和空腹胰島素是導(dǎo)致黎明現(xiàn)象的重要因素[3]。健康人體的胰島素敏感性存在晝夜節(jié)律，而糖尿病患者由于胰島細(xì)胞功能衰退，這種節(jié)律極易受到破環(huán)，可能是產(chǎn)生黎明現(xiàn)象的一個(gè)重要原因[4]。由于血糖升高到一定的程度容易產(chǎn)生葡萄糖毒性，加重胰島細(xì)胞損傷，若黎明現(xiàn)象不能緩解則容易形成惡性循環(huán)[5-6]。目前治療黎明現(xiàn)象最有效的方法是胰島素泵持續(xù)皮下注射[7]，但價(jià)格昂貴，很難在臨床上廣泛推廣。其他西藥療法如西格列汀，睡前口服二甲雙胍等也能從一定程度上緩解黎明現(xiàn)象，但面臨長(zhǎng)期用藥費(fèi)用昂貴，不良反應(yīng)多等問(wèn)題[8-9]。目前臨床上采用中藥治療黎明現(xiàn)象的研究不多，但效果良好[10-11]。本研究應(yīng)用健脾滲濕方治療2 型糖尿病黎明現(xiàn)象，可實(shí)現(xiàn)降低血糖和改善胰島細(xì)胞功能。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2020 年8 月至12 月廣東省中醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的90 例2 型糖尿病伴黎明現(xiàn)象患者為研究對(duì)象，其中男55 例，女35 例；年齡35～75 歲，平均（55.6±11.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[12]關(guān)于2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②睡前（23:00）血糖≤7.0 mmol/L，清晨（6:00—8:00）FBG≥9.0 mmol/L，且排除夜間低血糖；③自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓、冠心病等基礎(chǔ)合并癥未得到有效控制；②合并血液系統(tǒng)疾病；③合并其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；④合并急性糖尿病合并癥；⑤近3 個(gè)月應(yīng)用類固醇激素。全部受試者均完成試驗(yàn)，無(wú)脫落及退出。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組及對(duì)照組，每組45 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

所有患者均行降糖常規(guī)治療，如戒煙酒、合理膳食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、控制體重和口服降糖藥物等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組加服二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：Abt8349，規(guī)格：0.5 g/片），1 次/d，睡前服用；研究組加服健脾滲濕湯劑（黨參15 g、蒼術(shù)30 g、荷葉30 g、炒山楂15 g、黃連5 g，統(tǒng)一由醫(yī)院代煎），1 劑/d，早晚各服用100 ml，每連服6 d 間隔1 d。兩組均治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖監(jiān)測(cè) 治療前和治療3 個(gè)月監(jiān)測(cè)FBG、餐后2 h 血糖（2h postprandial blood glucose，2hBG），患者在家自測(cè)睡前（23:00）及凌晨（3:00）的指尖血糖。重點(diǎn)觀察FBG、2hBG、血糖變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）。

1.3.2 糖化血紅蛋白（haemoglobin A1c，HbA1c）檢測(cè)分別于治療前和治療3 個(gè)月采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定患者的HbA1c水平。

1.3.3 胰島細(xì)胞功能檢測(cè) 分別于治療前和治療3 個(gè)月采用穩(wěn)態(tài)評(píng)估模型測(cè)定HOMA-IR 及胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-β，HOMA-β），作為評(píng)估胰島β 細(xì)胞的指標(biāo)。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄兩組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前和治療3 個(gè)月血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果比較

治療前，兩組FBG、2hBG、睡前血糖、凌晨血糖、CV 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療3 個(gè)月，對(duì)照組FBG、2hBG、CV 低于治療前；研究組FBG、2hBG、睡前血糖、CV 低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療后，研究組FBG、2hBG 和CV 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前和治療3 個(gè)月血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（）

表2 兩組治療前和治療3 個(gè)月血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（）

注：t1、P1 值為兩組治療前比較；t2、P2 值為兩組治療后比較。FBG：空腹血糖；2hBG：餐后2 h 血糖；CV：血糖變異系數(shù)

2.2 兩組治療前和治療3 個(gè)月HbA1c 比較

治療前，兩組HbA1c比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療3 個(gè)月，兩組HbA1c低于治療前，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前和治療3 個(gè)月HbA1c 比較（%，）

表3 兩組治療前和治療3 個(gè)月HbA1c 比較（%，）

注：HbA1c：糖化血紅蛋白

2.3 兩組治療前和治療3 個(gè)月胰島β 細(xì)胞功能比較

治療前，兩組HOMA-IR 及HOMA-β 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療3 個(gè)月，兩組HOMA-IR低于治療前，HOMA-β 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；研究組HOMA-IR 低于對(duì)照組，HOMA-β高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前和治療3 個(gè)月胰島β 細(xì)胞功能比較（）

表4 兩組治療前和治療3 個(gè)月胰島β 細(xì)胞功能比較（）

注：t1、P1 值為兩組治療前比較；t2、P2 值為兩組治療后比較。HOMAIR：胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-β：胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，對(duì)照組有3 例出現(xiàn)輕度胃腸不適，表現(xiàn)為胃痛及腹瀉，予護(hù)胃等對(duì)癥治療后癥狀緩解，繼續(xù)完成研究。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為糖尿病屬于“消渴”“消癉”等范疇。《素問(wèn)》有載，“夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也；此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也。肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”指出消渴癥多由飲食失節(jié)導(dǎo)致脾胃損傷而發(fā)病。正常狀態(tài)下，脾胃化生之水谷精微跟隨氣血濡養(yǎng)全身，但消渴患者脾虛失運(yùn)、濕瘀互結(jié)，膏脂藏于血中而不凝[13-14]。國(guó)醫(yī)大師路志正教授認(rèn)為，脾為運(yùn)化之初，胃為養(yǎng)生之本，若脾胃運(yùn)化功能受阻，會(huì)導(dǎo)致水谷精微吸收異常，從而出現(xiàn)代謝性疾病[15-16]。故調(diào)理脾胃為治病之根本。此外，現(xiàn)代醫(yī)家普遍認(rèn)為脾虛濕阻、濕熱困脾等為胰島素抵抗的主要發(fā)生機(jī)制[17-18]，通過(guò)健脾法可有效改善胰島素抵抗[19-21]。而胰島素抵抗是黎明現(xiàn)象發(fā)生的重要因素[22]，故筆者認(rèn)為可通過(guò)健脾滲濕之法治療2 型糖尿病的黎明現(xiàn)象。本課題組認(rèn)為本病以脾虛為本，濕濁為標(biāo)，自擬健脾滲濕方，該方由黨參、蒼術(shù)、荷葉、炒山楂及黃連5 味中藥組成，方中以黨參、蒼術(shù)為君，健脾燥濕，運(yùn)脾醒脾；以山楂、荷葉為臣，健胃化積泄?jié)幔蛔粢渣S連清中焦積熱，共奏健脾滲濕之功。方中強(qiáng)調(diào)補(bǔ)脾與運(yùn)脾同用，補(bǔ)而不滯；健脾與滲濕同用，標(biāo)本兼治。

黎明現(xiàn)象是導(dǎo)致清晨高血糖的重要原因，且早餐后血糖異常升高也被稱為“延遲的黎明現(xiàn)象”[23]，且有研究證實(shí)黎明現(xiàn)象可影響整體的血糖控制[24]。若不及時(shí)改善黎明現(xiàn)象，其空腹及餐后血糖水平持續(xù)升高，進(jìn)而導(dǎo)致HbA1c水平上升，對(duì)糖尿病患者的血糖管理和并發(fā)癥的防治產(chǎn)生不利影響。本研究結(jié)果顯示，健脾滲濕方治療本病可有效降低患者的FBG 及2hBG，同時(shí)改善HbA1c及CV，從而降低全天的血糖水平，使患者獲益。

目前黎明現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制尚不明確，認(rèn)為與胰島素分泌不足、胰島素抵抗及晝夜節(jié)律激素分泌異常等相關(guān)[25-26]，說(shuō)明胰島β 細(xì)胞功能與黎明現(xiàn)象的發(fā)生息息相關(guān)。現(xiàn)有研究已證實(shí)部分健脾復(fù)方中藥對(duì)改善胰島細(xì)胞功能具有正向作用，如金惠英等[27]運(yùn)用健脾滋陰消渴方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療2 型糖尿病后，其胰島素敏感指數(shù)及HOMA-β 顯著提高。徐雋斐等[28]研究發(fā)現(xiàn)，健脾清化方可使糖尿病模型大鼠的真胰島素（true insulin，TI）上升，胰島素原（proinsulin，PI）及PI/TI 下降，顯著改善大鼠的胰島功能。而本研究結(jié)果顯示，健脾滲濕方可降低HOMA-IR，提高HOMA-β，改善患者的胰島功能，可能為健脾滲濕方治療本病的作用機(jī)制。

綜上所述，中藥湯劑在黎明現(xiàn)象的臨床治療中具有較大的應(yīng)用潛力，本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究觀察健脾滲濕方治療2 型糖尿病黎明現(xiàn)象的效果，證實(shí)健脾滲濕方可改善患者胰島β 細(xì)胞功能，利于維持晨間血糖的穩(wěn)定性，為中醫(yī)藥治療2 型糖尿病伴黎明現(xiàn)象提供新思路。但本研究的觀察周期較短，下一步擬延長(zhǎng)觀察時(shí)間，并在炎癥因子、蛋白質(zhì)組學(xué)等方面對(duì)健脾滲濕方治療該病的作用機(jī)制進(jìn)行更深入的探討。