一種柳氮磺吡啶雜質(zhì)I磺酸乙酯雜質(zhì)的制備方法

陳偉榮 周 剛 陳道新 孟祥亮

（浙江海翔川南藥業(yè)有限公司,浙江 臨海317000）

柳氮磺吡啶為磺胺類抗菌藥,臨床用于治療急慢性潰瘍性結(jié)腸炎。屬口服不易吸收的磺胺藥,吸收部分在腸微生物作用下分解成5 -氨基水楊酸和磺胺吡啶。5 -氨基水楊酸與腸壁結(jié)締組織絡(luò)合后較長時間停留在腸壁組織中起到抗菌消炎和免疫抑制作用,如減少大腸埃希菌和梭狀芽孢桿菌,同時抑制前列腺素的合成以及其他炎癥介質(zhì)白三烯的合成[1]。因此,目前認(rèn)為本品對炎癥性腸病產(chǎn)生療效的主要成分是5 -氨基水楊酸, 由本品分解產(chǎn)生的磺胺吡啶對腸道菌群顯示微弱的抗菌作用。同時柳氮磺吡啶對于改善腰背部僵痛及骶髂關(guān)節(jié)病變有明顯的療效。該產(chǎn)品由美國輝瑞于1941年在瑞士上市,2011年在全球銷售額達(dá)到2 億美元,且逐年增長。隨著時代的進(jìn)步,國際社會對醫(yī)藥的質(zhì)量要求越來越嚴(yán)格,特別是對潛在基毒雜質(zhì)的研究要做到實際存在的和理論存在的都要研究透徹。

目前商業(yè)化生產(chǎn)的柳氮磺胺吡啶,以2 -氨基吡啶和對乙酰氨基苯磺酰氯為起始物料經(jīng)過縮合再水解得到磺胺吡啶,然后磺胺吡啶和亞硝酸鈉經(jīng)重氮化反應(yīng)再和水楊酸偶合反應(yīng)在乙醇中調(diào)酸結(jié)晶得到柳氮磺吡啶粗品,最后通過純化重結(jié)晶得到柳氮磺吡啶成品[2]。磺胺吡啶重氮鹽和水楊酸偶合過程中產(chǎn)生的柳氮磺吡啶雜質(zhì)I 結(jié)構(gòu)上的磺酸基片段便有可能和工藝中用到的乙醇縮合生成柳氮磺吡啶雜質(zhì)I 磺酸乙酯雜質(zhì)。……