冠心病PCI術后并高出血風險患者抗血小板方案的研究進展

黃俊愉,梁 巖,2（通訊作者）

（1廣東醫科大學研究生學院 廣東 湛江 524000）

（2茂名市人民醫院心內科 廣東 茂名 525000）

經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary i ntervention, PCI）作為冠心病治療的重要手段被廣泛應用。據統計[1]，2017年大陸地區冠心病介入治療例數以高達753 142例。隨支架使用的增多，PCI術后抗血小板治療越來越受重視，抗血小板治療可以減少冠脈導致的缺血事件，同時減少支架術后血栓形成的風險。但長期使用抗血小板藥物會增加出血事件的發生，尤其對于高出血風險（high blood risk, HBR）患者。HBR患者因個體差異，其本身可能存在出血傾向或對抗血小板藥物更為敏感，使抗血小板方案的制定更加復雜化。因此對于如何選擇冠心病PCI術后并高出血風險患者的抗血小板是對臨床醫生的一個重大挑戰。本文主要綜述高出血風險患者PCI術后的抗血小板優化方案。

1.高出血風險患者抗血小板的藥物選擇

目前國內外指南[2-4]一般推薦PCI術后患者使用阿司匹林聯合一種強效P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛或普拉格雷）作為雙聯抗血小板治療。但強效P2Y12受體拮抗劑往往會增強出血風險，PLATO研究[5]與TRITION-38研究[6]分別表明在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）行PCI患者的雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet treatment, DAPT）方案中，與氯吡格雷相比，使用替格瑞洛、普拉格雷可顯著降低ACS患者的全因死亡率和心血管疾病病死率，但都會增加出血的風險，盡管在嚴重出血方面，氯吡格雷與替格瑞洛大致相同（11.2%VS 11.6%，P=0.43）。因此在高出血風險患者中，氯吡格雷聯合阿司匹林作為DAPT方案安全性更高，而強效P2Y12受體拮抗劑的使用應該更加的謹慎。

單從PLATO實驗來看，替格瑞洛在HBR患者中亦是合理選擇，其與氯吡格雷相比并沒有增加嚴重出血風險，還能降低缺血風險。但一些新的研究對傳統觀點提出了挑戰，2020年韓國研究者Seng Chan You博士等對美國及韓國的數據庫的數據進行了一項回顧性分析[7]，其表明納入62 580例接受PCI治療的ACS患者。該研究數據顯示在接受PCI治療的ACS患者中，在使用阿司匹林的基礎上，分別使用替格瑞洛組或氯吡格雷抗血小板，兩者1年的全因死亡率分別為2%和2.1%，缺血事件發生率分別為13.5%和13.4%，均無顯著差異。而在出血事件方面，替格瑞洛組稍高于氯吡格雷組，分別為2.1%vs1.6%。從該項研究分析，與氯吡格雷相比，替格瑞洛并未顯示出更大的臨床獲益。此外一篇納入了中日韓3項隨機對照研究的meta分析表明[8]，在ACS患者中，替格瑞洛和氯吡格雷相比，全因死亡率、心血管疾病病死率差異無統計學意義，但替格瑞洛組發生嚴重出血的風險增加［OR=1.52］。新的研究表明，氯比格雷在減少缺血事件上并不劣于替格瑞洛，且減少出血事件。與既往的研究結果及目前的指南推薦不同，替格瑞洛在當前效益下降可能與患者的總體預后改善、目前藥物洗脫支架的使用及支架置入后治療的進步相關。

總體來說，在高出血風險患者，雙抗方案中選用阿司匹林聯合氯吡格雷可能是更優選擇，且隨著介入技術及綜合治療的發展，該方案在減少缺血事件上也并不劣于阿司匹林聯合一種強效P2Y12抑制劑。

2.評估出血風險及縮短雙抗療程

PCI術后DAPT療程一直是研究熱點，通過縮短PCI術后DAPT療程能減少患者出血風險，且Glassy研究[9]、twilight研究[10]等表明縮短DAPT時長后改為P2Y12抑制劑單藥治療的安全性及有效性。其中twilight研究證明接受PCI并完成3個月雙抗治療的高危患者，與替格瑞洛聯合阿司匹林相比，替格瑞洛單藥治療的臨床相關出血發生率較低，而死亡、心梗或卒中風險未增加。其中在出血方面，替格瑞洛單藥組和DAPT組BARC 2、3或5型臨床相關出血發生率分別為3.6%和7.6%，因此HBR中縮短DAPT療程是其合理的方案選擇。

但高出血風險患者其亦可能是高缺血風險患者，DAPT研究[11]和PEGASUS-TIMI 54[12]等研究亦表明高缺血患者延長DAPT時長1～3年能從中獲益，因此，綜合評估缺血／出血風險尤為重要。2017年，ESC對DAPT療程建議使用DAPT風險評分和PRECISE-DAPT評分來評估缺血／出血風險，從而指導冠心病PCI術后的DAPT療程的長短。其中的DAPT風險評分用于識別PCI術后12～30個月內出血與缺血綜合獲益風險，但無法評估PCI術后12個月內的出血風險，不能為高出血風險患者縮短DAPT治療提供價值。而PRECISE-DAPT模型彌補了這個缺陷，該模型是基于多中心臨床RCT試驗建立用于預測冠心病PCI術后長期氯吡格雷治療聯合阿司匹林雙抗的出血風險。該模型的評分標準包括年齡、血紅蛋白、白細胞、肌酐清除率及既往出血病史。對于PCI術后，PRECISEDAPT評分低于25分患者，提示抗缺血獲益大于出血風險；推薦延長DAPT療程（12～24個月）；如評分高于25分，則相反，DAPT療程縮短（3～6個月）可能更加安全。此外，該模型成功在PLATO和BernPCI注冊研究中驗證成功，表明其使用替格瑞洛或普拉格雷的PCI患者亦具有良好的評估出血及缺血的價值。通過該模型能安全的縮短雙抗療程，減少出血事件的發生。

此外目前在臨床上使用的評分系統還有REACH評分、Dutch ASA評分、PARIS評分和BleeMACS評分[13]。但各評分模型對高出血的定義不同，其納入的出血評分因子也各有欠缺。2019年高出血風險學術聯合會組織制定的PCI患者的高出血風險（HBR）定義專家共識[14]根據現有臨床研究證據的回顧，首次提出了PCI患者HBR的定義：共20項標準，至少滿足表中1個主要標準或2個次要標準。但目前尚無足夠的研究數據以建立針對HBR各項標準相對權重的評分，無法以分數的形式指導DAPT療程。目前仍需針對該方面的臨床研究補充相關空白。總體來說，對于HBR患者通過綜合評估出血及缺血風險，能在保證低缺血事件的同時，有效下降出血風險。

3.減少強效P2Y12抑制劑劑量

降低抗血小板藥物劑量是抗血小板降級治療的一種方法，從而減少出血風險，是HBR患者的一種可行方案。HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS[15]研究表明急性冠脈綜合征患者PCI術后用阿司匹林聯合10 mg普拉格雷治療1個月后，分為常規雙抗組（普拉格雷10 mg）及降級組（普拉格雷5 mg/d）繼續長期抗血小板治療，降級組BARC≥2級出血的風險較低（2.9% vs 5.9%，P=0.0007）；兩組缺血事件風險無顯著差異（1.4% vs 1.8%，P=0.40）。結果表明通過減少強效P2Y12抑制劑減少出血風險的可行性，對于HBR患者是一種可行的方案。

而另一種強效P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛中低劑量在臨床中應用，PEGASUS-TIMI 54研究表明在慢性冠脈綜合征患者有阿司匹林聯合低劑量替格瑞洛的療效與阿司匹林聯合常規劑量一致，且減少出血風險。但目前尚未有低劑量替格瑞洛在急性冠脈綜合征的大型臨床研究結果公布，但在藥效學研究上，相關研究[16]表明，心肌梗死后1個月的患者分別接受替格瑞洛60 mg 2次/d和90 mg 2次/d治療兩周，兩者患者的血小板抑制水平和血小板聚集指標無顯著差異，說明低劑量替格瑞洛在ACS應用的可行性，目前相關大型臨床研究正在進行。

4.強效P2Y12抑制劑降階梯

與降低抗血小板藥物劑量相似，從強效P2Y12抑制劑（普拉格雷或替格瑞洛）換至氯吡格雷也是DAPT降級治療的一種方式，同樣能降低出血風險。TOPIC研究表明[17]，急性冠脈綜合征PCI術后阿司匹林聯合替格瑞洛治療1個月后，改為阿司匹林聯合氯吡格雷，其后一年轉換組聯合終點（死亡、血運重建、卒中、BARC 2以上出血）較對照組下降一半（26.3%VS13.4%，P＜0.01），BARC 2以上出血明顯降低（14.9%vs4.0%，P＜0.01）。另一項研究TROPICAL-ACS則是探究由普拉格雷降級為氯吡格雷可行性的研究。其研究結果顯示，ACS患者PCI術后，根據血小板檢測結果，由普拉格雷調整為氯吡格雷是可行且安全的。上述兩個研究證明了強效P2Y12抑制劑降階梯方案的安全有效性，根據目前2020年ESC指南及2017年DAPT指南推薦，對于不適合長期應用強效藥物的患者，包括高出血風險患者可根據血小板檢測結果進行強效P2Y12抑制劑降階梯降級治療代替12個月的強效血小板抑制治療。

5.總結

冠心病PCI術后并高出血風險患者的抗血小板選擇，目前尚沒有統一的指導方案。對于出血風險明顯高于缺血風險的患者，通過縮短DAPT時長，或選擇相對較弱P2Y12抑制劑（氯吡格雷）聯合阿司匹林作為雙聯抗血小板方案，亦或減少強效P2Y12抑制劑劑量、強效P2Y12抑制劑轉換為氯吡格雷的降階梯方法皆能減少出血事件的發生，同時不增加缺血事件的發生，但上述四種方案如何選擇及聯合應用尚未有相關研究，未來可能需要更多針對該方面的大型臨床研究。