誘導(dǎo)化療治療局部晚期鼻咽癌的研究進(jìn)展

李永杰，黃巧云，廖益喜

（賀州市人民醫(yī)院腫瘤放療科 廣西 賀州 542800）

鼻咽癌屬于鼻咽上皮惡性腫瘤，以咽隱窩、鼻咽頂后壁為好發(fā)病灶，對比其他頭頸部腫瘤，其具有較強的種族、地理分布傾斜性。該病具有起病隱匿的特點，加之以高侵襲性、高轉(zhuǎn)移性為生物學(xué)特性，導(dǎo)致很多患者多為局部晚期方才確診。近年來隨著臨床在局部晚期鼻咽癌綜合療法方面的探索逐漸深入，放療發(fā)展成為該病治療的常規(guī)方案，但該方案可改善早期患者生存率，對于局部晚期患者缺乏有效性。有研究指出，針對局部晚期患者治療應(yīng)以原發(fā)性腫瘤控制、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移防控為主要內(nèi)容，認(rèn)為相對比輔助化療，誘導(dǎo)化療是更為可行的使用方案[1]。因此結(jié)合既往資料對局部晚期鼻咽癌患者采用誘導(dǎo)化療的臨床價值展開如下綜述。

1.誘導(dǎo)化療的理論依據(jù)與適應(yīng)征

誘導(dǎo)化療為新輔助化療（NC），即先對患者行2～3個周期的化療，再進(jìn)行放療。其理論基礎(chǔ)可概括如下。（1）放療前對患者進(jìn)行化療，可預(yù)防原發(fā)性腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤灶周圍組織纖維化，降低血管栓塞風(fēng)險，同時還能提高腫瘤組織的化療敏感性。（2）一些化療藥物對較大腫瘤組織中心氧合程度有促進(jìn)作用，弱化修復(fù)腫瘤細(xì)胞亞致死性放射損傷的能力，以實現(xiàn)協(xié)同曾敏，增強射線滅殺腫瘤組織的效果，優(yōu)化化療效果。（3）可縮短患者以下癥狀緩解時間，即上行腫瘤侵犯顱神經(jīng)、顱底癥狀等，有利于患者生存質(zhì)量的改善，并培養(yǎng)患者治療信心，提高治療依從性。（4）支持縮減腫瘤體積，對照射野的制定有積極影響，同時還可能降低放療劑量，對危及器官有一定的保護(hù)作用。（5）患者有較高的卡氏功能功能狀態(tài)（KPS）評分，可提高放療的安全性，有利于提高患者的化療耐受性。（6）化療可消除患者的亞臨床轉(zhuǎn)移病灶，有利于降低患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高患者獲得5年生存率[2]。經(jīng)證實，誘導(dǎo)化療對于以下幾種患者具有更好的適用性：其一，放療前因口腔準(zhǔn)備工作等導(dǎo)致等待時間過長的患者；其二，腫瘤TNM常見影像學(xué)分期為T3-4的局部晚期鼻咽癌患者；其三，頸部多個區(qū)域出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)融合，或是巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者；其四，因設(shè)備原因?qū)е滦璧却煹幕颊摺?/p>

2.誘導(dǎo)化療不同方案的應(yīng)用價值

2.1 TP方案

紫杉醇源于裸子植物紅豆杉的樹皮，作為一種天然抗腫瘤物質(zhì)，對于細(xì)胞周期M期患者具有較好的化療特異性，可直接在細(xì)胞分裂過程中發(fā)揮作用，形成紡錘體微蛋白，特異性結(jié)合癌細(xì)胞微蛋白，有利于微管蛋白裝配成無功能微管，同時還能避免其發(fā)生解聚，最終對腫瘤細(xì)胞增生產(chǎn)生抑制作用，因此被逐漸應(yīng)用于鼻咽癌臨床治療中[3]。謝亞林等人以TP+同步放化療方案、PF+同步放化療方案展開對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的治療有效率、毒副反應(yīng)情況無統(tǒng)計學(xué)差異性（P＞0.05），不過相對比PF+同步放化療者而言，TP+同步放化療者的生存周期得到了較好的延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），因此可以證實，局部晚期鼻咽癌患者可以采取TP方案進(jìn)行誘導(dǎo)化療[4]。

2.2 PF方案

PF方案為5-氟尿嘧啶與順鉑，是臨床治療頭頸部腫瘤的經(jīng)典誘導(dǎo)化療方案，有學(xué)者以局部晚期鼻咽癌患者為研究對象，聯(lián)合施以PF誘導(dǎo)化療與同步放化療，對照同步放化療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率大幅度下降（P＜0.05），而且患者對于治療期間所產(chǎn)生的急性毒副反應(yīng)有較好的耐受性，但在2年局部復(fù)發(fā)率和生存率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[5]。

2.3 PX方案

5-氟尿嘧啶是一種嘧啶類抗代謝藥物，對胸腺嘧啶合成有較好的抑制作用，因此臨床多擁有細(xì)胞周期S期的患者，通過對DNA合成的有效抑制阻斷腫瘤細(xì)胞生長，但由于該藥物并不具有較長的半衰期，因此治療期間若想取得良好效益，需持續(xù)靜脈滴注使用，便捷性較差。卡培他濱作為氟尿嘧啶前體，口服給藥后，可快速被患者腸黏膜吸收，從而發(fā)揮作用，相對比5-氟尿嘧啶而言，使用簡便，易于患者接受，且患者的耐受性較好。有研究分別對局部晚期鼻咽癌患者行PX方案、PF方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對比PF方案而言，PX患者的生存率得到了較好的改善（P＜0.05）；此外，PX患者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的風(fēng)險性較低[6]。

2.4 TPF方案

2012年，中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿教授通過隨機多中心Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者在同期放化療治療基礎(chǔ)上，接受3個周期的TPF輔助化療，結(jié)果顯示，患者的無失敗生存率并未得到優(yōu)化，反而承受較大的生理負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟負(fù)擔(dān)；為進(jìn)一步研究局部晚期鼻咽癌治療方案，該團(tuán)隊又以480例局部晚期鼻咽癌患者為研究病例，通過Ⅲ期隨機研究發(fā)現(xiàn)，相對比單純同步放化療而言，誘導(dǎo)化療組患者的3年無瘤生存率、3年總生存率、3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均得到了提高，且患者的不良反應(yīng)多以血液系統(tǒng)毒性為主，積極治療即可好轉(zhuǎn)。不過有學(xué)者在后續(xù)研究中所得結(jié)果與上述相反，相對比同步放化療患者，TPF+同步放化療患者的5年生存率、疾病進(jìn)展率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）[7]。但回顧近5年研究資料，不低于6項報道指出TPF誘導(dǎo)化療相對比PF而言，存在一定的優(yōu)勢。

2.5 GP方案

GP方案為吉西他濱+順鉑，吉西他濱屬于胞嘧啶核苷衍生物，可對細(xì)胞周期調(diào)控位點進(jìn)行有效控制，避免G1期發(fā)展成為S期。有學(xué)者[8]以局部晚期鼻咽癌患者為研究對象，分別采用常規(guī)放療、調(diào)強放療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對患者行誘導(dǎo)化療，并不能改善患者的3年、5年總生存率以及局部無瘤生存率（LRFS）、遠(yuǎn)處無瘤生存率（DMFS）；不過GP方案是患者OS獨立預(yù)后因素（P＜0.05），同時還支持對TP方案，或是PF方案的有效優(yōu)化。

2.6 表阿霉素誘發(fā)方案

表阿霉素作為一種抗生素類抗腫瘤藥物，在非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等臨床治療中均取得了較好的應(yīng)用效益，該藥物進(jìn)入人體后，可嵌入DNA堿基對中，對mRNA合成產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而降低DNA、RNA的合成率，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物[9]。相對比阿霉素而言，表阿霉素并不會給患者造成較大的心臟毒性反應(yīng)。AiroldiM等人以40例局部晚期鼻咽癌患者為研究對象，對患者行表阿霉素+順鉑誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療，相對比同步放化療組，聯(lián)合組患者3年、5年的無病生存率、總生存率、局部控制率以及5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率均得到了顯著改善（P＜0.05），因此可以證實對局部晚期鼻咽癌患者實施表阿霉素誘導(dǎo)化療有較好的臨床價值[10]。

3.小結(jié)

綜上所述，相對比輔助化療而言，為局部晚期鼻咽癌患者提供誘導(dǎo)化療，可顯著改善患者的疾病無進(jìn)展生存率以及總生存率，優(yōu)化患者的生命質(zhì)量。但因不同誘導(dǎo)化療方案所產(chǎn)生的臨床效益存在差異性，加之總樣本量相對較小等因素的影響，現(xiàn)階段臨床尚未統(tǒng)計誘導(dǎo)方案的有效選擇標(biāo)準(zhǔn)。但結(jié)合現(xiàn)階段的研究資料可知，TP誘導(dǎo)化療、TPF誘導(dǎo)化療可改善患者的生存效果，相對比PF誘導(dǎo)化療而言，具有顯著優(yōu)勢；GP誘導(dǎo)化療、表阿霉素誘導(dǎo)化療雖然并不會給患者造成較大的毒副反應(yīng)，但同時也尚未明確是否可以改善患者的無病生存期與總生存期；PX誘導(dǎo)化療因毒性反應(yīng)較低，且患者普遍具有較好耐受性，因此適用于一些體質(zhì)較差、年齡較大的患者。綜合來說，雖然不同誘導(dǎo)化療方案之間的應(yīng)用價值存在差異性，但這些化療方案均對局部晚期鼻咽癌患者的治療有較積極的影響，因此可作為臨床推廣使用方案。