瑞替普酶在急性缺血性腦卒中治療的研究進展

莫海玲,羅 秀,蔣璐慧

(廣西壯族自治區民族醫院/廣西醫科大學附屬民族醫院,廣西 南寧 530001)

急性缺血性腦卒中屬于常見疾病，且具有高致殘率和高病死率的特點[1]。伴隨我國老齡化人口的逐漸攀升的趨勢，腦卒中患病率同比增長，但近幾年經過有效數據統計發現，腦卒中的發病群體逐漸偏向于年輕化，不僅對老年群體的晚年生活造成不良影響，同時年輕患病群體的工作模式和生活水水平都造成了極具危害性的影響，且嚴重影響腦卒中患病群體的生活質量和身心健康。加之，腦卒中的后續治療也讓患者有很大的經濟壓力，而且也對社會造成了隱匿性的威脅。目前，經有效研究資料得知，急性缺血性腦卒中患者可在有效診斷后選擇具有針對性的重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治療方式，同時這也是改善AIS臨床結局最有效的藥物治療手段[2]。瑞替普酶(r-PA)是一種重組的具有纖維蛋白特異性的纖溶酶原激活物，且作為第三代溶栓藥物予以使用，同時兼具很強的纖維蛋白選擇性，提高了溶栓速度和效果，跟第二代溶栓藥物比較，具有半衰期更長、溶栓作用強、應用方便、副作用小等特點，目前對于急性心肌梗死(AMI)的溶栓治療有較好的臨床療效。國內外很多學者對瑞替普酶在急性腦卒中的臨床溶栓治療做了諸多研究，本文結合相關研究進展作以下綜述。

1 瑞替普酶的結構與功能特點

r-PA是第三代溶血栓藥物，是非糖基化組織型纖溶酶原激活物的變異體，也是rt-PA的一個衍生物，且進行了細微的功能域刪除，不過僅僅限于原分子結構，而不涉及到其他結構，并且在此基礎上也保留了kringle Ⅱ，蛋白酶2個功能域及N端的3個氨基酸，加之，r-PA也屬于單鏈非糖基化蛋白，含有355個氨基酸，其分子量為39kDa[3]。由于的結構改變，r-PA被迫降低了與血漿纖維蛋白的親和力，從另一個角度看，r-PA與血凝塊表面的結合也兼具可逆性，可以更自由地通過血塊擴散，進一步提高了r-PA在血凝塊中的穿透力，同時也借助與血凝塊的可逆性增強了溶栓能力，以發揮更好的溶栓效果。但r-PA不可快速穿透且不易快速溶解陳舊性血塊，而這也是出血并發癥發生率不高的原因。[4]。r-PA與肝臟的清除受體結合力降低，血漿半衰期顯著延長，由原來的4～6s延長至18min，即相對減少了維持正常臨床療效的劑量。r-PA可采取直接給藥的方式，一般可選的是靜脈推注的方式，其更具有操作簡便性，且不需要再借助體重增高或減輕重新進行用藥劑量的調節。高峰等[5]人經有效研究顯示，積極參與到r-PA溶栓治療研究的患者在治療期間總體有10.77%的出血并發癥發生率，其中7.04%的出血并發癥發生率歸于對照組，兩組兼具差異性，P<0.05，而這也進一步說明了接受r-PA靜脈溶栓治療與未接受溶栓治療患者的出血風險值大致是相同的，間接證明了r-PA靜脈溶栓治療的安全性。

2 瑞替普酶在急性缺血性腦卒中治療的臨床研究

2.1 臨床應用研究

2.1.1國外臨床研究

Zlüer等[6]對44歲的中年女性實行r-PA靜脈溶栓治療，NIHSS評分為4分的突發卒中2.5h，中年患者在實行靜脈推注瑞替普酶溶栓治療后便會NIHSS評分進行細致化評估，發現中年患者的分值趨于零分，且在次日通過改良版的Rankin量表繼續進行評估，分值依然為零分，CT未見出血。經ROSIE研究顯示，聯合瑞替普酶+阿昔單抗對急性腦卒中患者實行治療后，當IHSS評分≤16時，確定此治療方式是具有有效性和安全性的。Qureshi等[7]研究腦梗死發病3小時內動脈內r-PA溶栓的小樣本臨床試驗，結果表明閉塞血管部分或完全再通率為88%。

2.1.2國內臨床研究

周翠蘭等[8]人決定對收治的超早期腦梗死患者實行r-PA靜脈溶栓治療，并抽取其中的101例按照數字列表法隨機分為兩組開展研究調查，經有效治療后發現，r-PA靜脈溶栓治療的效果相較于尿激酶的效果更佳，更具有效性和安全性，且更能加快患者的恢復效率，并且降低療后發生出血并發癥的風險，積極改善預后。Shen等[9]人選擇收治的急性腦梗死患者參與研究調查，并抽取其中的164例實行r-PA動脈溶栓治療，經有效治療后發現，急性腦梗死患者中的頸內和椎基底動脈系統再通率分別為為76%和61%。經細致化統計，存有腦出血和牙齦-尿道-口腔黏膜出血的分別有1例和14例。研究結果表明r-PA與rt-PA動脈內溶栓治療的相關值均不具有差異行，P>0.05。鄧可等[10]對不同劑量r-PA治療急性腦梗進行分析研究，發現r-PA與rt-PA在癥狀性顱內出血(sIcH)和神經功能缺損評分(NIHSS)的改善上不具差異性，P>0.05。高峰等[5]對130例急性腦梗死患者使用r-PA靜脈溶栓治療療效觀察結果顯示溶栓組NIHSS評分明顯低于對照組，P<0.05，兩組相關指標具有差異性。該研究進一步證明應用r-PA靜脈溶栓治療可以改善腦梗患者的臨床癥狀，可以有效治療急性腦梗死。李義亭等[11]通過觀察分析r-PA和阿替普酶治療超早期腦梗死的療效和安全性，結果顯示r-PA組總有效率為72.7%，阿替普酶組總有效率為73.3%，兩種藥物在治療急性腦梗死上效果相當，差異無統計學意義(P>0.05)，因此得出結論：應用r-PA溶栓治療急性腦梗死可顯著減少梗死面積，改善神經功能缺失癥狀。

2.2 臨床應用劑量研究

r-PA是臨床上常用溶栓藥物，以出血癥狀為主要不良反應。英國有一項[12]對收治的腦梗死患者進行研究分析，研究調查抽取的例數為125例，且所有腦梗死患者均實行r-PA靜脈溶栓治療，經有效治療后發現，存有8%的癥狀性腦出血。臨床上為減少療后出血的風險，經過了多年研究，其中以改變劑量和使用方法為主要措施。

2.2.1常規劑量

r-PA的常規劑量既是說明書推薦劑量，也是臨床常用劑量，且有大量研究數據支持[13]。r-PA最常用的用法用量為：10MU緩慢靜脈注射2～3min以上，間隔30min后可重復10MU給藥一次。何強[14]應用常規劑量治療急性腦梗死的療效分析結果顯示，其溶栓有效率達87.50%。馬悅清采用r-PA常規劑量+阿昔單抗對急性缺血性腦卒中患者開展治療，結果顯示單用常規劑量r-PA與聯合阿昔單抗顱內出血率及3月死亡率比較，安全性不具差異。

2.2.2體重劑量

因r-PA溶栓過程有出血的風險，日本學者對3小時內的急性腦梗死使用低劑量r-PA(0.6mg/kg)進行靜脈溶栓治療研究后認為：亞洲人相對于使用0.9mg/kg，0.6mg/kg也能帶來獲益。Kim等對4.5小時內的急性腦梗死患者使用低劑量r-PA靜脈溶栓后發現：3個月內改良Rankin量表評分、癥狀性出血轉化和3個月內病死率與劑量無關。另外一項對3310例患者采用r-PA溶栓多中心大型研究，其中1607例為低劑量組(0.6mg/kg)，1599例為高劑量組(0.9mg/kg)，兩組有效率不具有差異性，并且在sIcH和90天病死率上，存有較低發生率的是低劑量組。但鄧可等[11]在治療急性腦梗上選擇r-PA0.9mg/kg或0.6mg/kg兩種不同劑量進行溶栓治療，結果顯示，0.9mg/kg和0.6mg/kg都可以明顯改善急性腦梗患者癥狀。

2.3 治療時間窗研究

存在于腦梗死組織周邊的缺血半暗帶是現代治療的基礎，患者在持續性治療時需以改善臨床癥狀和組織代謝為先，并及時恢復血流，搶救梗死周圍僅有功能改變尚未壞死的半暗帶組織。經有效研究得知，溶栓治療在改善預后的同時也可能會引起嚴重殘疾等并發癥，需在4.5h時間窗內實行治療。如何擴大r-PA治療時間窗，使更多患者受益一直是近年來許多學者的研究熱點。也有研究表明r-PA治療急性早期腦梗死是有效的，但是有治療時間的限制，在梗死3h內給予治療效果明顯好轉，梗死后6h后其治療效果并不是很理想。

2.4 r-PA聯合其他藥物治療研究

出血是溶栓治療過程中常見的最嚴重的不良反應，最常用來減少并發癥提高療效的手段是聯合用藥。李明浩采用氯吡格雷聯合r-PA對急性腦梗死止凝血功能影響進行研究，結果提示聯合使用氯吡格雷和r-PA能起到抑制血小板聚集，發揮良好的溶栓效果，降低不良反應的風險。李道佩等對r-PA聯合低分子肝素鈉治療早期急性腦梗死進行研究分析，研究表明r-PA+低分子肝素鈉靜脈溶栓治療早期急性腦梗死相較于單用r-PA更具安全性和有效性，且風險較低。

3 小結

r-PA為第三代溶栓藥物，具有較長的半衰期，且有溶解能力強，可靜脈注射，出血風險小等優點，被FDA批準用于急性心肌梗死，現有較多臨床研究表明，r-PA在治療急性缺血性腦卒中也取得較好的療效，只是我們仍需大量臨床樣本試驗來論證，在劑量、治療時間窗和聯合用藥方面也需要更多更科學的臨床研究。