青霉素的藥理作用及臨床合理用藥

陳章敏

(石門縣人民醫院，湖南 常德 415300)

青霉素即B-內酰胺抗生素，在臨床上是一種應用范圍廣泛、毒性低以及高效率的抗生素，在其鈉鹽形式或者鉀鹽形式在物理性狀上均表現為白色結晶性粉末，無特性臭味，具有吸收水分的特性，易與水相溶。同時其PH值為中性，因此在中性溶液中具有較好的共存效果，但遇堿類、氧化劑或者重金屬類，易發生藥物效果降低。

1 青霉素的發現史

青霉素的第一位發現者是英國著名細菌學者弗萊明，于1922年，弗萊明發現人的分泌物中存在一種可將細菌溶解的物質，他將這種發現命名為溶酶菌。而在次年夏日，弗萊明發現菌群培養基中存在一種特別的培養基，在此培養基中，霉菌周圍并沒有其他細菌繁殖，但稍遠的細菌卻存在細菌生長。經過綜合數據分析和菌群實驗后，弗萊明發現此類藥物對于兇猛的革蘭氏陽性菌具有極大的殺滅作用，但對于革蘭陰性菌的作用微乎其微。在長期的實驗觀察下，弗萊明對此類霉菌進行了推斷，即此霉菌分泌了一種可殺滅其他細菌的藥物，1929年6月此類藥物被命名為青霉素[1]。

2 青霉素的藥理作用

2.1 過敏性休克

休克是由于遭遇不同環境因素或者自身病理作用影響致使機體微循環出現功能障礙，導致全身重要器官或者全身組織血氧供應不足的一系列病癥表現。過敏反應是一種免疫缺陷或者功能不全、過激致使的一種不良反應，區別于過敏反應，不良反應隨著用藥劑量的不同發病程度有所惡化；過敏反應與用藥劑量無相關性，極小劑量的不良藥物即可誘發過敏反應，而過敏反應造成的休克是過敏性休克。過敏反應發病危及，若不及時處理，極易造成患者巨大傷亡。青霉素藥物的應用在過敏性反應發生中具有極大的發作率。因此，注射青霉素前需對患者進行藥敏試驗，試劑以青梅素G進行配制。

2.2 藥熱

區別過敏性休克，藥熱同為全身性過敏反應的一種，發作率約為3%到5%。易誘發藥熱發生的原因，多為注射青霉素、甲基多巴或者阿司匹林等藥劑[2]。

2.3 皮膚反應

除以上全身性過敏反應，其余皮膚反應同為全身過敏反應，雖然皮疹、蕁麻疹等常出現在局部，但伴隨全身性癥狀，而常表現為嗜酸性粒細胞增多、蛋白尿等因素。

2.4 赫氏反應與治療矛盾

青霉素在治療梅毒、鉤端螺旋體等疾病時，可能存在病原體死亡過量積攢毒性過多，機體代謝不出毒性物質導致病情惡化，此類病情加劇的現象稱為赫氏反應；治療矛盾多發于梅毒治療中，在系統性的治療后梅毒病灶消失，但是在病灶消失后，組織恢復和病灶纖維發生收縮反應，致使機體發生異常反應，對機體器官功能造成損傷。

2.5 交叉感染

青霉素在應用過程中可出現青霉素金葡萄菌、革蘭陰性桿菌或者念珠菌等二次感染，此類細菌可存留在物體或空氣中，若正常人接觸病原體，則造成交叉感染[3]。

2.6 過量反應

青霉素的臨床應用殺菌效果顯著，但過量后易導致不良反應發生。若用藥過程中對患者應用大劑量的青霉素鈉則可導致機體攝入大劑量的鈉鹽誘發患者出現心力衰竭的發生。

3 青霉素的臨床用藥

3.1 氨芐青霉素

3.1.1藥物應用

氨芐青霉素是一種光譜合成青霉素，對機體的毒性作用極低。其抗菌譜效應與青霉素極度類似，而對青霉素具有敏感性的細菌具有較低的效力，在草綠色鏈球菌的抗菌應用中與青霉素的作用效果相仿；而對于白喉桿菌、破傷風桿菌等桿菌類具有與青霉素相仿的應用效果；而對腸球菌或者李司忒菌的藥用價值高于芐青霉素。而耐藥葡萄球菌和青霉素酶等菌群并無明顯的抗菌作用。此類藥物應用對革蘭陰性菌有效，但極易出現耐藥反應，臨床上主要將其應用于傷寒或者副傷寒的救治中，也可應用于消化道或者泌尿道的感染創傷。

3.1.2用藥劑量

成人日用劑量約為2到4g，以4次肌肉注射；靜脈給藥日劑量約為4到12g，以2到4次進行肌肉注射，日劑量最大不得超過16g。小兒日用劑量以體重進行衡量約為50到100mg/kg，以4次進行肌肉注射；靜脈給藥日劑量約為100到200mg/kg，以2到4次為宜。對于滿月的嬰兒則可參考體重以12.5到50mg/kg，予以靜脈緩注或者肌肉注射。而新生兒(出生不足2d)可以12h為一周其進行給藥。處于3d到2周的新生兒可予以8h為1周期，定期給藥，2周后的新生兒則可6h定期給藥[4]。

3.1.3藥效學機理

氨芐青霉素與革蘭陽式球菌和桿菌的殺滅作用與青霉素的殺滅作用基本相若，但對于糞球菌的殺滅作用則與之相比較弱。革蘭陰性細菌包括腦膜炎球菌、流感桿菌以及沙門菌等對氨卡青霉素具有較高的敏感性。絕大部分的大腸桿菌與志賀菌與此藥同具有敏感性，但后者易出現較大的耐藥性。氨芐青霉素對于軍團菌或者胎兒彎曲桿菌具有較強的殺滅作用。去除脆弱性狀的桿菌，厭氧革蘭桿菌多對本藥的敏感性較低。

3.1.4藥動學效果

肌肉首次給藥氨芐青霉素后，血液中的血藥濃度可在0.5到1h內迅速達到閾值，血藥濃度峰值約12μg/ml；6h給藥后血藥濃度約為0.5μg/ml。靜脈給藥0.5g后于15min和4h時患者的血藥濃度達到1.1μg/ml。而T1/2時間約為1.5h。新生兒與早產兒多參考體重進行肌內注射10mg/kg或者25mg/kg，給藥1h后，藥物濃度達到最大值，濃度值為20與60μg/ml，T1/2時間約為1.7到4h。本藥物的分布容積約為0.28L/kg，蛋白有效結合率為20到25%。其中12%到50%的本品多經由肝臟代謝。而氨芐西林的腎清除率對比青霉素而言較為緩慢，其中小部分經由腎小球濾出，而少部分有腎小管進行分泌作用。

3.1.5不良癥狀

本藥類屬于過敏性休克反應，因此皮膚反應的發作率高于青霉素，偶然出現藥熱反應，因此在注射前需進行皮膚試敏。

3.2 羧芐青霉素

3.2.1藥物作用

此類藥物常應用于綠膿桿菌感染的發生中，如綠膿桿菌敗血癥、泌尿道感染等癥狀。同時可應用與兒童綠膿性桿菌腦拮炎癥或者女性生殖道感染等癥狀。

3.2.2用藥劑量

對于患者出現的尿路感染癥狀，多以每日4到8次g用法劑量，分為3到4次予以靜脈注射或者肌肉注射。對于系統感染或者嚴重的尿路感染癥狀，日劑量多為200mg/kg，按照靜脈滴注的方式進行實驗。綠膿桿菌的系統性感染癥狀：日劑量多為400到500mg/kg，以靜脈滴注或者連續滴注的藥物應用途徑為主要措施。若為兒童尿路感染則可予以日劑量50到200mg/kg；而系統感染的日劑量多為300到500mg/kg，同肌肉注射或者靜脈注射。本藥品可與胸腔或者關節腔進行注射，若病情惡化可按照實際應用效果進行劑量調整。

3.2.3藥效學機理

此藥物對于革蘭陽性菌的殺滅作用較氨芐西林的作用效果小，而腸球菌對于本藥品的敏感性較低。其中產酶金黃色葡萄球菌的作用效果低下。而羧芐青霉素對革蘭陰性菌的抗菌譜范圍相對于氨芐青霉素范圍更大，同時涵蓋綠膿桿菌、吲哚陽性變形桿菌。大部分的綠膿桿菌對于本藥品的敏感性較低，因此僅在藥物耐藥性的選擇上和菌群濃度較高時方可采取本品進行菌群殺滅，同時隊厭氧菌具有兼具一定的作用[5]。

3.2.4藥動學效果

靜脈滴注5g后，血清中的藥物濃度大于300μg/ml，出現藥物濃度降低的現象，半衰期為1h左右，體內血清蛋白的有效結合率約50%，而吸收入體的藥物濃度大部分均經尿液進行排出；經肌肉注射1g后，尿液中藥劑濃度在2h內達到最大值，此項藥動學效果對于尿路感染具有十分重要的治療效果。本藥可通過血腦屏障，而在膽汁中的血藥濃度與機體的血清濃度一致。

3.2.5不良反應

多發于過敏反應，可與其他青霉素藥物發生交叉過敏反應，藥物應用前可將本品與青霉素進行試敏，用藥方式與青霉素相關，過敏體質者慎用，應用過量的羧芐青霉素后會致使機體出現神經系統功能異常，血藥濃度發生改變致使急性酸中毒或者電解質平衡出現紊亂，若出現惡心、嘔吐等輕型黃疸類肝炎癥狀則可能為血清轉氨酶增高，在活檢中顯示為點狀肝細胞發生壞死；若不慎對腎功能不全患者應用此藥，則可導致血小板功能異常或者凝血功能障礙誘發紫癜。

4 小結

青霉素作為一種抗菌譜廣、毒性作用低的高效殺菌藥物，在醫療領域的應用中做出了突出貢獻，但隨著應用范圍的逐漸擴大，臨床醫生對此藥的藥效依賴性增大，造成藥物濫用現象的發生。過量的藥物會致使細菌出現耐藥性，擴大了抗菌廣譜的范圍，同時為患者帶來不同程度的副作用，如二次感染、過敏反應、赫氏反應以及藥熱等現象。因此對于青霉素藥物的研發過程中，對于新劑型的選擇尤為重要，而對青霉素的臨床合理應用同樣十分必要。