生物學標志物指導心衰精準管理
——訪江蘇省人民醫(yī)院黃峻教授

文圖/《中國醫(yī)藥導報》 主筆 潘 鋒 記者 張浩臣

中國國際心力衰竭大會（CIHFC）暨2021 亞太心力衰竭大會暨中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會第六屆年會，7 月9 日—11 日在北京召開，年會設(shè)置了10 個分會場，共38 場論壇近200 余個精彩講題，內(nèi)容涵蓋心力衰竭（以下簡稱“心衰”）、心肌病和心血管重癥疾病相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)容。大會主席、中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院張健教授介紹說：“中國國際心力衰竭大會始終秉承專業(yè)的學術(shù)正脈，恪守‘大醫(yī)精心，護佑病患’的服務(wù)宗旨和共創(chuàng)學術(shù)新篇章的理念。2021CIHFC 為各位醫(yī)學同道傾力搭建了一個聞道求真、開放包容、融合創(chuàng)新的學術(shù)交流平臺，為大家?guī)硇乃ズ托募〔☆I(lǐng)域中最新的學術(shù)前沿進展、熱點成果以及理念精髓。”中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會名譽主任委員、國家心血管病專家委員會心力衰竭專業(yè)委員會主任委員、江蘇省人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院黃峻教授，在7 月9 日舉行的2021CIHFC大會上介紹了近年來新型生物學標志物在心衰防治領(lǐng)域中的研究和應(yīng)用進展，以及射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF）防治面臨的挑戰(zhàn)。

為心衰診治提供幫助

黃峻教授（左）與張健教授共同主持學術(shù)論壇

黃峻教授說，是21 世紀心血管病最嚴峻的挑戰(zhàn)之一，心衰具有患病率高、死亡率高、再住院率高和醫(yī)療負擔高的特點。心衰涉及眾多復(fù)雜的病理生理機制，與之相伴的是產(chǎn)生大量的中間產(chǎn)物和遞質(zhì)有可能成為可用于評估心衰病情的生物學標志物。近年來越來越多的分子被篩選出來用于探索是否可作為心衰生物學標志物，常用的心衰生物學標志物主要反映心衰發(fā)生發(fā)展時心臟負荷、心肌損傷、纖維化、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等。在臨床方面心衰生物學標志可用于對患者的評估，主要包括心衰高危人群早期檢測篩查、心衰診斷、心衰患者危險分層、評估心衰進展和患者預(yù)后以及指導治療和觀察治療后反應(yīng)等。

黃峻教授介紹，利鈉肽是發(fā)現(xiàn)最早也是應(yīng)用得最廣泛的心衰生物學標志物，在臨床應(yīng)用中發(fā)揮了重要的作用。近年來發(fā)現(xiàn)其在心衰預(yù)防方面有新的作用，利鈉肽（BNP/NT-proBNP）具有預(yù)警心衰作用，利鈉肽作為心衰早期預(yù)警生物學標志物正在受到臨床的廣泛重視。對于有心血管危險因素、2 型糖尿病或冠心病等患者如無心衰則相對預(yù)后良好，但如伴BNP/NT-proBNP 濃度增高，則提示存在心功能障礙尤其發(fā)生心衰的高度風險，屬于心衰發(fā)生的高危人群。NT-proBNP 應(yīng)常規(guī)用作心衰危險人群的篩査分類，以發(fā)現(xiàn)高危人群并排除從預(yù)防性治療中不能獲益的低危患者。2017 年發(fā)布的GUIDE IT 研究發(fā)現(xiàn)，不同組間的射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）患者NT-proBNP 變化量無顯著差異，但GUIDE-IT 研究的事后分析發(fā)現(xiàn)，相比男性患者女性患者的臨床風險因素較少，接受藥物治療的強度較低，當校正不同性別患者心衰治療強度差異和臨床風險后，早期達到NT-proBNP 目標可能使女性患者獲益更多。

黃峻教授說，近年來不斷問世的各種新型生物學標志物為心衰診斷和治療提供了更多的幫助，如可用于診斷急性心肌梗死的肌鈣蛋白（cTn）現(xiàn)在證實也可用于心衰的評估，包括心衰高危人群篩查和危險分層。研究發(fā)現(xiàn)在無心肌缺血的心衰患者中，如果cTn 水平持續(xù)升高則反映心肌細胞存在進行性損傷和壞死，提示患者預(yù)后差且死亡率和住院風險增加，另外cTn 聯(lián)合BNP 測定能更好地預(yù)測心衰患者死亡風險。

ST2 具有重要價值

黃峻教授介紹，基質(zhì)裂解素2（ST2）作為一種新型生物學標志物近年來應(yīng)用越來越廣泛，是未來發(fā)展的主要方向之一。ST2 是由IL1RL1 基因編碼的心臟應(yīng)激的蛋白質(zhì)，為白細胞介素-1 受體家族成員，表達為跨膜性ST2L 和可溶性sST2 兩個亞型。sST2 已被證明與心臟肥大、纖維化和心室功能障礙有關(guān)。ST2 有多個臨床應(yīng)用價值，sST2 水平在炎癥性疾病如心肌梗死（MI）、心衰、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、敗血癥中升高；sST2反映了患者出現(xiàn)不良心臟重構(gòu)和組織纖維化的可能性和嚴重程度，常出現(xiàn)在MI，急性冠脈綜合征或心衰惡化中；近年來ST2 的臨床應(yīng)用主要聚焦于對新發(fā)心衰的預(yù)測作用；經(jīng)治療后sST2 下降的幅度有可能幫助預(yù)測不良事件風險，急性心衰治療后sST2 下降至少20%的患者預(yù)后改善更明顯。目前，國內(nèi)外心衰指南均推薦sST2作為心衰危險分層和評估預(yù)后的生物學標志物之一，鑒于sST2 與心肌僵硬度增加和舒張功能下降相關(guān)，因此其與HFpEF 的關(guān)系也值得關(guān)注。

黃峻教授介紹，ST2 與左室舒張末壓（EDP）有相關(guān)性，可以輔助HFpEF 的診斷。目前HFpEF 診斷尚缺乏公認的可靠標準，一般定義為出現(xiàn)心衰癥狀但EF 未出現(xiàn)顯著降低的臨床情況，具有很強的主觀性，因此結(jié)合生物學標志物對HFpEF 的診斷很有意義。與正常或輕度升高的左室EDP 患者相比，中度或重度升高的左室EDP患者的血清ST2 水平更高，ST2 水平隨著舒張負荷的增加而成比例地增加。同時，有研究對孤立性舒張性心衰和左室收縮功能正常的患者進行了ST2 檢測，與對照組相比這些患者的血清ST2 水平更高，BNP 也較對照組升高。

黃峻教授說，值得注意的是ST2 也常用于心衰的預(yù)后評估。在慢性心衰評估中ST2 可作為預(yù)后評估參考，重復(fù)測量出現(xiàn)動態(tài)ST2 升高者提示預(yù)后較差，在急性心衰的預(yù)后評估中ST2 單次測量或多次測量動態(tài)升高提示患者預(yù)后不良。此外，ST2 對HFpEF 預(yù)后評估也有一定作用，研究顯示無論是急性心衰還是慢性心衰，ST2 水平越高預(yù)示患者心肌纖維化越嚴重，心衰程度越重，而心肌纖維化與心肌重構(gòu)都是導致心衰發(fā)病和死亡的重要原因。ST2 作為反映心肌纖維化的指標，在評價藥物療效方面也有著重要的作用。目前ST2 在心衰患者中的應(yīng)用流程尚無明確指南推薦，根據(jù)國外學者的推薦我國也發(fā)布了簡化的應(yīng)用流程供臨床使用參考。

黃峻教授總結(jié)道，心衰的精準管理需要應(yīng)用生物學標志物，新型心衰生物學標志物是研究熱點但目前得到充分肯定并已廣泛應(yīng)用的有三種，即BNP/NT-proBNP、cTn 和ST2。新的研究表明BNP/NT-proBNP、cTn 已可以用來篩查和預(yù)測發(fā)生心衰的高危人群，ST2作為心衰主要生物學標志物之一在急慢性心衰診斷、危險分層和評估預(yù)后以及指導治療上均有臨床價值，ST2 還可與BNP/NT-proBNP聯(lián)合提供更準確和豐富的信息。

HFpEF 診斷應(yīng)以方便為宜

黃峻教授介紹，從臨床來看HFpEF 無論發(fā)病率還是患病率與HFrEF 基本一樣，但目前的問題是部分醫(yī)生對其認識還存在一定誤區(qū)，造成實際診斷的病例數(shù)量和比例都比較低，因此臨床醫(yī)生應(yīng)加強這方面的認識，尤其是要更加重視HFpEF 的診斷評估，深刻認識它以防止誤診和漏診。

黃峻教授介紹，HFpEF 的發(fā)生有幾個重要因素，除了可引起心衰的各種危險因素即冠心病危險因素外，還有一是年齡問題，老年人更多見；二是女性多見，另外糖尿病、高血壓、肥胖和心房顫動等共存疾病的患者HFpEF 也較多見。如HFpEF 患者約三分之二都有高血壓病史或曾經(jīng)有高血壓，且持續(xù)較長時間治療控制不理想，因此HFpEF 的預(yù)防最重要的是要控制上述危險因素。國外把年齡和衰弱列為心衰新的危險因素，特別強調(diào)HFpEF 與年齡相關(guān)，因此要鼓勵老年人適當運動以防止肌肉衰弱使其保持較好的心臟功能。

黃峻教授介紹，HFpEF 臨床評估和診斷仍是一個有爭議的話題，近期在國際上歐洲專家提出了一些標準，如采用積分方法，根據(jù)影響因素進行評分，如果分數(shù)較高則HFpEF 可能性較大，如果分數(shù)較低則可排除HFpEF，如果處于中間值則需進一步檢查，包括血流動力學檢查等有創(chuàng)性檢查或更復(fù)雜的檢查，但上述方法均是依據(jù)臨床研究中積累的資料和信息，并未在臨床實踐中得到充分證實且難以重復(fù)。而且這些分類和標準在臨床中掌握起來也存在一定難度，特別是在基層醫(yī)院應(yīng)用比較困難，根據(jù)現(xiàn)有資料分析上述診斷方法也有可能高估或低估HFpEF。其他學者還提出的其他的HFpEF 診斷標準，但只是學術(shù)觀點還欠缺研究證據(jù)和積累，既往中國心衰指南提出的HFpEF 診斷標準仍可供臨床參考和應(yīng)用。

黃峻教授認為，HFpEF 的診斷還是應(yīng)以基層醫(yī)院和醫(yī)生方便使用為宜，在診斷上首先要分析患者是否有心衰的癥狀和體征，才能做出心衰診斷，例如有其他原因不能解釋的氣急和水腫，這些癥狀和體征可能屬于HFpEF。第二、要看人口統(tǒng)計學方面的資料，因為80%的HFpEF 患者都有高血壓，三分之二為女性，女性發(fā)病高于男性；另外50%～70%的HFpEF 患者有共存疾病，例如糖尿病、心房顫動以及其他合并癥如貧血、肥胖、代謝綜合征等。第三是超聲心動圖檢查有舒張性心功能降低的特點，射血分數(shù)（EF）≥45%并可排除心肌病尤其肥厚型心肌病、心包病和心瓣膜病，以及較少見的特殊類型的心肌病如心臟淀粉樣變性等。第四、BNP 或NT-proBNP 增加但 增加的幅度可能不大，僅高于正常切值的2～4 倍，在所謂的“灰色區(qū)域”，如果BNP 或NT-proBNP 在正常范圍內(nèi)則可排除HFpEF。因此符合以上4 個條件臨床就可診斷HFpEF，ST2 顯著增高對診斷也很有幫助。

HFpEF 治療需關(guān)注的問題

黃峻教授說，HFpEF 治療需要關(guān)注以下幾個方面：一是患者往往存在液體潴留，必須使用利尿劑；二是要積極控制各種危險因素和基礎(chǔ)心血管病，如高血壓患者要積極降壓，可降至130/80 mmHg。在降壓過程中首選的藥物和治療HFrEF 的藥物一致，雖然這些藥物并未證明能降低HFpEF 死亡率，但有降低血壓作用的藥物優(yōu)先使用患者仍可獲益，因其可抑制心肌重構(gòu)，對延緩心衰的發(fā)生發(fā)展帶來一定有益影響。主要可選擇的藥物是阻斷RAAS 系統(tǒng)的藥物和β 受體阻滯劑等，RAAS 系統(tǒng)阻斷劑根據(jù)患者的血壓情況優(yōu)先使用沙庫巴曲纈沙坦，其在臨床使用上有利尿作用，降壓效果更好，在高血壓的相關(guān)指南和專家共識中已推薦沙庫巴曲纈沙坦可用于降壓治療。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）等降壓藥物也可用于HFpEF 患者，此外如果冠心病是主要病因就必須做好二級預(yù)防工作，穩(wěn)定病情，防止其進展和加重。第三要積極治療共存疾病，如規(guī)范地處理心房顫動，積極降血糖，肥胖患者要適當減重，應(yīng)達到或接近正常或基本正常的體重指數(shù)水平等。

黃峻教授說，HFpEF 治療最重要的是選用有效的治療藥物，根據(jù)目前資料可考慮和推薦的一是SGLT2 抑制劑，根據(jù)EMPERORPreserved 研究恩格列凈可作為HFpEF 治療的首選，該研究的詳細結(jié)果將在今年八月歐洲ESC 大會上公布。現(xiàn)已公布的結(jié)果概要顯示，主要復(fù)合終點心血管死亡和心衰住院顯著降低，伴或不伴糖尿病的HFpEF 患者同樣獲益；恩格列凈整體的安全性與既往HFrEF 研究中所見具有可比性，證實該藥治療HFpEF 有效和安全。新的SGLT2 抑制劑索格列凈在匯總分析中也證實對EF 大于40%的心衰患者顯著有效。

二是2021 美國心力衰竭專家共識推薦沙庫巴曲纈沙坦可用于治療HFpEF，相關(guān)臨床研究PARAGON 試驗顯示，主要復(fù)合終點心衰住院和心血管死亡的發(fā)生率是中性結(jié)果，但在心衰住院發(fā)生率方面有一個小的臨界性的顯著降低。擴展性分析提示該藥可能使EF 低于中位數(shù)即≤57%患者和女性患者獲益。

三是螺內(nèi)酯，TOPCAT 試驗研究總體結(jié)果為陰性，進一步分析發(fā)現(xiàn)北美洲和西歐納入的患者人群中，螺內(nèi)酯組與安慰劑組比較主要復(fù)合終點心血管死亡和因心衰住院的風險顯著降低，而且獲益在EF 較低（＜50%)的患者中亦較大。美國心力衰竭指南/共識已推薦EF≥45%的心衰患者應(yīng)用螺內(nèi)酯。

最新發(fā)布的《中國心血管健康與疾病報告2020》披露，我國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段。已有的多項研究顯示中國心衰患者平均年齡呈上升趨勢，隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，心衰患者住院病死率呈明顯下降趨勢。中國心力衰竭注冊登記研究（China-HF）對2012 年1月至2015 年9 月全國132 家醫(yī)院的13 687 例心衰患者的分析研究顯示，住院心衰患者的病死率為4.1%。

張健教授介紹說，國家心血管病醫(yī)療質(zhì)量管理與控制項目是由國家衛(wèi)生健康委醫(yī)政醫(yī)管局委托國家心血管病中心、中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院建立的國家級質(zhì)控中心，其中重要的一個部分就是國家心衰質(zhì)量控制項目，全國各級醫(yī)院包括三級醫(yī)院、二級醫(yī)院以及少數(shù)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站均參與了國家心衰質(zhì)控工作。國家心衰質(zhì)控項目中設(shè)計了幾個重要的評估指標，首先是過程指標即如何診斷如何評價，如何用最簡單的指標來評估質(zhì)控情 況，例如NT-proBNP、BNP 水平。第二是超聲心動圖以及胸片結(jié)果，同時也有一些治療指標以及診斷指標，包括病因診斷，心衰標準化藥物如ACEI、ARB、β 受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、利尿劑和洋地黃在臨床中的應(yīng)用情況等。第三是結(jié)局指標，包括心衰患者住院時間，住院期間發(fā)生心血管事件的情況等，國家心衰質(zhì)控總計有十幾項指標作為評價標準。

截至目前共有30 000 多例入選了最新的心衰質(zhì)量控制報告，分析結(jié)果顯示，相比2017 年“十二五”項目中國心力衰竭注冊研究，在過程指標、治療和診斷指標以及結(jié)局指標方面均有長足進步，表明近年來通過對醫(yī)生的教育培訓工作和對患者的科普工作，我國心衰診療水平有了很大程度的提高，但不同地域之間仍存在一定差距，未來要多錯并舉進一步提高我國心衰防治均質(zhì)化水平。

專家簡介

黃峻，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，現(xiàn)任江蘇省人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)科教授，國家心血管病中心專家委員會心力衰竭專業(yè)委員會主任，中華醫(yī)學會心血管病分會學術(shù)工作委員會副主任，《中華心力衰竭和心肌病雜志》名譽主編，美國心臟學院專家會員（FACC）、歐洲心臟病學會專家會員（FESC）。