頭孢呋辛和阿莫西林對幽門螺桿菌根除治療的效果比較

劉敏芝 李運澤 韋天靈 蔡懷陽 秦 敏

廣西壯族自治區柳州市人民醫院消化內科，廣西柳州 545006

隨著抗生素耐藥率的不斷升高，根除幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染仍然是一個挑戰，我國Hp 對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率呈上升趨勢[1]；與上述3 種抗生素高耐藥率相反，目前我國Hp 對阿莫西林、四環素和呋喃唑酮的耐藥率仍很低[1-4]。然而四環素和呋喃唑酮在較多地區比較難以獲得，對于初治失敗或者青霉素過敏的患者可選用的抗生素非常有限，因而需要尋找一種對Hp 耐藥率低且容易獲得、不良反應小的抗生素加入抗Hp 的治療。頭孢菌素和阿莫西林的抗菌譜類似，且早年有體外藥敏試驗的研究[5]發現頭孢呋辛、頭孢克肟在體外對初次根除Hp 失敗者所感染的菌株有良好的抗菌作用。近年1 項meta 分析[6]中檢索分析提到國內外共有5 項研究提示青霉素類或頭孢菌素類Hp 根除療法的總根除率相當，但樣本量有限；本研究擬通過比較頭孢呋辛和阿莫西林在Hp 根除治療的效果和不良反應發生率，尋找可以替代阿莫西林用于Hp 根除治療的抗生素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年12 月至2020 年7 月在廣西壯族自治區柳州市人民醫院門診確診為Hp 感染的患者160 例，其中既往未曾行根除Hp 治療的初治患者80 例，曾行14 d 鉍劑四聯方案（PPI+鉍劑+兩種抗生素）抗Hp治療失敗的復治患者80 例。按隨機數字表法分為初治頭孢呋辛組、初治阿莫西林組、復治頭孢呋辛組、復治阿莫西林組，每組40 例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均知情同意并簽署同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 入選標準 年齡18～70 歲，男女不限；經14C 尿素呼氣試驗或13C 尿素呼氣試驗（UBT）檢查陽性，確定為Hp 感染的患者；符合《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[7]Hp 根除指征。

1.2.2 排除標準 有嚴重心、肺、肝、腎功能不全及惡性腫瘤；伴妊娠或哺乳期婦女；對本研究所用藥物過敏；患者不能正確表達自己主訴，不能依從本研究治療方案；近1 個月內服用過抗生素、鉍劑、H2受體阻滯劑和PPI；在復治患者中既往曾經使用過阿莫西林+呋喃唑酮抗Hp 治療的患者。

1.2.3 終止治療標準 治療期間出現嚴重不良反應，患者無法耐受者；治療期間出現其他疾病干擾本治療者；失訪；治療期間妊娠。

1.2.4 治療方法 各組均以雷貝拉唑腸溶片（成都迪康制藥公司，批號：210107）20 mg/次、膠體果膠鉍膠囊（山西同達藥業有限公司，批號：151112701）0.2 g/次、呋喃唑酮片（山西云鵬制藥有限公司，批號：F200602）0.1 g/次，2 次/d 口服，此外，頭孢呋辛組給予頭孢呋辛酯片（國藥集團致君制藥有限公司，批號：A210114 ）0.5 g/次，2 次/d，口服；阿莫西林組給予阿莫西林膠囊（珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，批號：10120205013）1.0 g/次，2 次/d，口服；療程均為14 d；強調服藥期間及停藥1 周之內禁止飲酒及含酒精飲品；用藥期間每周隨訪1 次，記錄藥物不良反應，矚患者每日記錄服藥情況；完全停藥4 周后做14C 尿素呼氣試驗或13C 尿素呼氣試驗，陰性者為Hp 根除成功。

1.3 觀察指標

比較各組患者的一般情況、Hp 根除率和不良反應的發生率。Hp 根除率分別以符合方案分析（per-protocol analysis，PP）和意向性分析（intention-to-test analysis，ITT）表示。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般情況比較

2.1.1 初治患者中兩組一般資料比較 初治患者中兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 初治患者中兩組一般資料比較

2.1.2 復治患者中兩組一般資料比較 復治患者中兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 復治患者中兩組一般資料比較

2.2 各組Hp 根除率比較

2.2.1 初治患者中Hp 根除率比較 初治頭孢呋辛組和初治阿莫西林組Hp 根除率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），見表3。初治頭孢呋辛組有3 例患者未能完成藥物治療，其中1 例因腹痛停藥，1 例因上呼吸道感染停藥，1 例無法堅持完療程自行停藥。初治阿莫西林組中2 例失訪，2 例不愿意復查。

表3 初治患者中兩組Hp 根除率比較[%，（n1/n2）]

2.2.2 復治患者中兩組Hp 根除率比較 復治頭孢呋辛組和復治阿莫西林組Hp 根除率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。復治頭孢呋辛組1 例失訪；復治阿莫西林組2 例不愿意復查，2 例失訪。

表4 復治患者中兩組Hp 根除率比較[%（n1/n2）]

2.3 不同治療方式患者不良反應發生情況比較

患者均無嚴重不良反應，初治與復治頭孢呋辛患者和初治與復治阿莫西林患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表5。

表5 不同治療方式患者不良反應發生情況比較

3 討論

我國Hp 感染率高達55%[8]，耐藥形勢嚴峻，藥物敏感試驗并不能在基層醫院普及，因此需要不斷尋找新的治療方案。目前在我國《第五次全國Hp 感染處理共識報告》[7]推薦的7 種鉍劑四聯方案中，5 種方案抗生素組合中均含有阿莫西林，阿莫西林抗Hp 作用強，不易產生耐藥，是根除Hp 治療的首選抗生素。呋喃唑酮Hp 耐藥率低（1.7%）[9]，多項研究均顯示含呋喃唑酮的四聯方案對Hp 初治及補救治療均有較好的效果[10-11]。阿莫西林和呋喃唑酮聯合運用根除Hp治療為低耐藥率抗生素組合，國內已有多項研究[12-13]證實含阿莫西林和呋喃唑酮的四聯方案在根除Hp治療中有較好效果。

青霉素過敏患者Hp 感染的根除治療是臨床實踐中一個非常困難的問題。我國《第五次全國Hp 感染處理共識報告》[7]推薦方案用藥中提出青霉素過敏者可用耐藥率低的四環素替代阿莫西林。然而，四環素在臨床實踐中往往難以獲得，且副作用發生風險較高。除去四環素，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的Hp耐藥率都非常高，我國對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐藥率分別高達67.2%、37.5%%、33.5%[14]，在無藥敏結果支持的情況下經驗性選用這些藥物，根除效果差。耐藥率高的抗生素聯用無論在初治還是復治的患者中都面臨根除失敗的極大可能，因而尋找Hp 耐藥率低的抗生素非常有價值。

頭孢類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，本類抗生素的活性基團也是β-內酰胺環，與青霉素類有著相似的理化特性和作用機制，具有抗菌譜廣、殺菌力強、對β-內酰胺酶較穩定以及過敏反應少等特點[15]。頭孢菌素對胃酸的穩定性優于阿莫西林，生物利用度[16]較高。Hp 對頭孢菌素耐藥率很低，一代到三代頭孢菌素耐藥率均不超過2%[17]，國外一項研究比較了含阿莫西林或頭孢克肟的三聯方案，兩種方案根除率比較差異無統計學意義（P >0.05）[18]。

青霉素過敏患者使用頭孢菌素的安全性也是臨床上關注的問題。事實上，青霉素和頭孢菌素的交叉過敏不超過10%，由于阿莫西林和頭孢菌素側鏈結構相似，但此類反應主要存在于第一代頭孢菌素中，第二代和第三代頭孢菌素未見明顯交叉反應，多項研究[16,19-20]表明在青霉素過敏患者中使用第二代和第三代頭孢菌素是安全的。本研究選用二代頭孢菌素頭孢呋辛替代阿莫西林進行根除Hp 治療，無論在初治患者還是復治患者中Hp 根除率和不良反應的發生率比較，差異均無統計學意義（P >0.05），故而用頭孢呋辛替代阿莫西林聯合呋喃唑酮進行Hp 根除治療可獲得相當的治療效果。

此外，根據相關規定和要求，在使用青霉素的成員之一阿莫西林之前，必須先進行青霉素皮試，這在臨床實踐中造成了一定的不便。國內暫無關于頭孢菌素皮試的權威文件或指南，其中，《中華人民共和國藥典》[21]、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》[22]、《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015 版）》[23]和《新編藥物學》[24]等權威資料均未對頭孢菌素皮試做出明確規定。北京藥學會抗生素專業委員會于2008 年發布《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》[25]指出，如果藥品說明書明確規定需要進行皮試則必須做；如果未明確規定，則需根據患者是否為過敏體質、既往藥物過敏史、患者的患病嚴重程度等綜合考慮是否進行皮膚過敏試驗，該共識指出如果患者對青霉素類嚴重過敏，應禁用頭孢類抗菌藥物；如果患者對青霉素類一般過敏，可根據病情慎重地選用頭孢類抗菌藥物。本研究使用的頭孢呋辛酯片為二代頭孢，與青霉素交叉過敏風險低，對于部分患者青霉素一般過敏情況，可考慮使用，但本研究未納入青霉素過敏或皮試陽性患者，下一步可考慮開展該方面進一步研究對照。

綜上所述，含頭孢呋辛、呋喃唑酮的四聯方案對Hp 的根除率和含阿莫西林、呋喃唑酮方案的四聯方案相當，在初次感染Hp 的患者中可以作為一線治療方案，在經過初次治療失敗的患者中同樣可以作為一線補救治療的方案。頭孢類藥物口服前無需皮試，臨床上容易獲得，部分不適合使用青霉素的患者，頭孢菌素有可能取代阿莫西林進行Hp 根除治療。