肝硬化門靜脈血栓的中西醫結合診療策略

朱清靜 楊 玲

1.武漢市金銀潭醫院 (湖北 武漢， 430030) 2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院消化內科

門靜脈血栓(PVT)是指門靜脈主干和(或)門靜脈左、右分支發生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成[1]。門靜脈血栓是肝硬化的常見并發癥，并與疾病的嚴重程度密切相關，尤其是失代償期肝硬化階段，隨著PT的延長、INR的升高以及血小板的降低，更增加了門靜脈血栓形成的風險，一旦門靜脈血栓形成則可能進一步促進疾病進展。因此針對門靜脈血栓形成的危險因素及早進行預防，對已形成的門靜脈血栓進行全面的評估，并確定是否啟動治療以及選擇何種治療方法在臨床實踐中至關重要。本文結合《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(2020，上海)》[2]，對門靜脈血栓形成的危險因素、診斷與鑒別、治療策略進行了解讀。

1 門靜脈血栓形成的危險因素

近期一項來自369例無PVT的肝硬化隊列的前瞻性研究顯示 PVT 1年、3年、5年發生率為1.6%、6%和8.4% ，并發現血小板計數、門靜脈血流速度<15 cm/s以及靜脈曲張出血史是肝硬化PVT形成的獨立危險因素[3]。結合其他回顧性及前瞻性研究結果及上海共識意見，門靜脈血栓形成的危險因素主要包括以下方面[1]：①門靜脈及側支血流速度改變：當門靜脈流速<15 m/s，或門靜脈最大側支流速超過>10 cm/s與流量超過>400 ml/min則發生門靜脈血栓風險顯著增高[3-6]。研究顯示非選擇性β受體阻滯劑能降低門靜脈血流速度，增加PVT風險，但尚需更多的前瞻性研究證實[3]。②凝血功能異常：肝硬化患者凝血譜異常，一方面血小板及凝血因子減少，易于出血，另一方面抗凝血酶Ⅲ、蛋白S或蛋白C減少，以及促凝因子的增加，均可增加PVT風險[4,7]。另外遺傳性與獲得性易栓癥導致的凝血功能異常可能是部分肝硬化PVT的危險因素[1]。③脾臟切除術、門體分流術等腹部手術導致的局部血管損傷[1]。④腹腔、門靜脈及腸道炎癥[1]：肝硬化門脈高壓常伴有細菌移位、局部炎癥和內毒素血癥，可促進門靜脈區局部高凝狀態[8-11]。如LPS可能通過增加內皮細胞分泌的Ⅷ因子和降低血栓調節蛋白的活性以及增加PLT的激活來促進血栓形成[8]。

2 肝硬化PVT的診斷、鑒別與病情評估

根據慢性肝病史及典型的影像學表現可診斷肝硬化PVT[1]。彩色多普勒超聲(US)通常是診斷PVT的首選影像學方法。血栓表現為血管內低回聲或等回聲物質，而慢性血栓則呈高回聲。多普勒可評估血管內的流速和檢測分流情況，如門靜脈海綿樣變性表現為門靜脈周圍多發小血影[1-3]。超聲對PVT的特異度為92%，敏感性為89%，對部分PVT的敏感性較低(14%～50%)[12]。可疑病例可使用超聲造影(CEUS)提高靈敏度(可達95%)[13]。然而，超聲多普勒對所有門靜脈分支、腸系膜上靜脈和脾靜脈擴張和閉塞的評估可能受到腹水、肥胖和腸道氣體及術者水平的限制，因此，建議使用血管CT或血管MRI來確認PVT的存在和完整的PVT分期[1]。同時血管CT或MRI有助于排除腫瘤侵犯門靜脈。如果存在以下情況：AFP>1 000 ng/dl、門靜脈擴張、血栓強化、新生血管以及與肝癌相鄰的PVT；以上若滿足≥3個表現，則考慮為癌栓[1]。

在病情評估方面國內共識建議根據是否存在PVT相關的臨床癥狀以及影像學下的阻塞嚴重程度進行病情評估，以便于指導臨床治療[1]。按臨床癥狀分為急性癥狀性肝硬化PVT和非急性癥狀性肝硬化PVT[1]；前者表現為急性腹痛(發病初期，癥狀與體征不一致)、惡心、嘔吐等PVT相關癥狀；后者通常無相關癥狀[1]。國內共識推薦肝硬化PVT的阻塞嚴重程度按影像學表現分為附壁、部分性、阻塞性和條索化[1]，比較簡易。對于肝移植術前評估手術成功率和術后并發癥風險，則Yerdel分級系統更常用，主要包括4個等級：①血栓占據門靜脈管腔的50%以內，伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓；②血栓占據門靜脈管腔的50%以上或完全占據門靜脈管腔，伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓；③門靜脈和近端腸系膜靜脈完全血栓；④門靜脈、近段和遠端腸系膜靜脈完全血栓[1,3]。

對于已形成的肝硬化PVT，臨床選擇不同治療手段干預后如何評判其治療轉歸，可根據PVT發生及其程度的變化來評判，①部分再通：指血栓嚴重程度較前降低至少1個等級，但仍存在血栓；②完全再通：指原有血栓完全消失；③進展：指血栓的嚴重程度較前加重至少1個等級；④穩定：指血栓的嚴重程度較前無明顯變化；⑤復發：指原有血栓完全消失后再次出現血栓[1]。

3 肝硬化PVT的治療策略

肝硬化PVT治療的終點是實現完全再通或部分再通，至少維持血栓穩定、阻止血栓進展或復發。臨床可根據血栓形成時間的長短、嚴重程度、肝功能狀態、有無臨床癥狀、并發癥情況等來選擇不同的治療策略。

3.1 觀察等待治療時機 此策略是基于部分肝硬化PVT可自發再通，因此推薦用于有抗凝禁忌癥的患者、無癥狀和非肝移植候選者，但需要密切進行影像學隨訪，建議每3～6周復查超聲，如果病情惡化或出現新癥狀或血栓進展，則盡早選擇治療[14]。

3.2 抗凝治療 盡管肝硬化PVT抗凝治療的時機、藥物選擇、療程還存在不少分歧，但通常越早啟動抗凝治療，則再通比例越高。關于抗凝時機的選擇，2020上海共識推薦對于肝硬化急性癥狀性PVT，應盡早進行抗凝治療[1]；對于肝硬化非急性癥狀性PVT, 則應根據門靜脈血栓的程度、范圍和動態演變來決定是否采取抗凝藥物治療；尤其是存在血栓進展或血栓占據門靜脈管腔的50%以上或伴腸系膜靜脈血栓形成的患者，應考慮及早抗凝治療[1]。在啟動抗凝治療前進行內鏡下評估食管胃底靜脈曲張出血風險、評估肝腎功能以及監測基線血小板計數是關鍵。近期有出血史、重度食管胃底靜脈曲張、嚴重血小板減少癥(<50× 109/L)的肝硬化PVT患者，應暫緩抗凝治療[1]。此類高危或出血的肝硬化PVT患者，應首先經內鏡和藥物控制靜脈曲張出血后再酌情啟用抗凝藥物治療。常用的抗凝藥物包括華法林、低分子肝素和口服直接抗凝藥(DOACs)[1,3,12]。選擇何種藥物抗凝，需要根據患者的疾病階段、嚴重程度、藥物的經濟效益比來確定[1,15]。近期一項薈萃分析顯示79.5%的DOACs患者實現了肝硬化PVT完全或部分再通，出血事件發生率為9.8%；完全再通組患者DOACs療效優于低分子肝素、華法林和不治療組；對于部分再通患者，雖然DOACs療效并不優于低分子肝素及華法林，但實現部分再通的可能性最高，出血風險和死亡率與其他治療方法相似[16]。低分子肝素和DOACs對代償期肝硬化伴PVT的患者相對安全有效，但后者對于Child-Pugh C級肝硬化患者的安全性和療效需進一步評估。抗凝治療的療程共識建議6個月以上，盡可能實現完全再通。對于腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的患者，可考慮長期抗凝治療[1]，以防止血栓進展或復發。抗凝過程中一旦發生出血事件，則應該根據出血嚴重程度延緩或停用抗凝藥物，必要時進行血液制品的輸注或應用拮抗劑[1]。需要注意的是目前仍缺乏有效的監測肝硬化PVT抗凝治療中出血風險的手段。

3.3 經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS) 隨著TIPS技術水平的提高及覆膜支架的應用，TIPS已成為治療PVT的重要手段。近期一項薈萃分析顯示TIPS能夠使84%肝硬化PVT患者部分再通，73%的患者獲得完全再通。95%的TIPS術后門靜脈完全再通的患者仍可保持門靜脈通暢[17]。關于TIPS治療肝硬化PVT的適應證，2020年上海共識推薦如下：①抗凝治療效果欠佳或存在抗凝治療禁忌證；②合并食管胃底靜脈曲張出血但常規內科止血療效不佳者；③急性癥狀性PVT合并食管胃底靜脈曲張出血[1]；④等待肝移植患者。TIPS能成功放置的關鍵是仍能識別門靜脈，如無法識別肝內門靜脈主干或肝內門靜脈分支，以及門靜脈海綿狀血管瘤的存在，會顯著增加TIPS的操作技術難度[1,3]。TIPS的主要并發癥為腹腔內出血和肺栓塞，在高度專科化的醫療中心TIPS放置的技術成功率為75%～98%，主要并發癥發生率為10%[17]。

3.4 溶栓治療 有報道使用鏈激酶、尿激酶或重組組織型纖溶酶原激活進行全身或局部溶栓并同時給予低分子肝素治療肝硬化PVT[18]，但由于出血并發癥發生率高，且缺乏證據表明它優于單獨抗凝，因此上海共識意見不推薦溶栓治療肝硬化PVT[1]。

3.5 中醫藥治療 肝硬化PVT屬肝病血瘀證范疇[19]，應用活血化瘀、軟堅散結的中藥或復方制劑進行治療有一定療效[19,20]。活血化瘀中藥制劑對肝硬化脾切除術后PVT患者有一定療效[20]。這類中藥制劑包括紅花注射液、丹參注射液、丹紅注射液、復方丹參滴丸劑，可單獨或結合抗凝治療[20]。此外復方鱉甲軟肝片和安絡化纖丸也可以顯著改善肝硬化患者的門靜脈系統血流動力學紊亂[20]。目前還需要更多的前瞻性研究探討單純中藥制劑或中藥復方制劑聯合抗凝藥物治療肝硬化PVT的療效。

綜上所述，盡管《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(2020年，上海)》為肝硬化PVT的臨床管理提供了依據，但對于具體病例仍需仔細評估臨床情況，并評估不同治療策略的風險與獲益后再作決定，具體的管理決策應基于與患者進行充分溝通。中醫藥治療是否有助于幫助肝硬化PVT患者走出困局亦需進行更多的探索。