中醫藥治療肝硬化的若干理論與臨床細節

尹常健

山東中醫藥大學附屬醫院 (山東 濟南， 250014)

肝硬化是由不同原因引起的廣泛性肝細胞變性壞死、結節性再生、肝臟彌漫性肝纖維化伴肝小葉結構破壞和假小葉形成，為多種慢性肝病晚期階段的共同結局[1]。肝硬化病因眾多，病程較長，并發癥多且重，治療難度大，很多環節都離不開中西醫的雙重參與。近年來，國內先后制定了《肝硬化中西醫結合診療共識》《肝纖維化中西醫結合診療指南》等文件，對肝硬化的中西醫臨床診療發揮了重要的指導作用，但就中醫藥治療肝硬化而言，仍有諸多理論與實踐問題要求我們給予應有的關注。現就中西醫理論銜接、病證互鑒、階段性治療規律等若干理論和臨床細節問題簡陳一己之見，以供同道參考。

1 厘清肝硬化與中醫相關病證的3層關系

厘清肝硬化與中醫病證之間的關系是進行中西醫理論銜接和實踐滲透的關鍵所在，目前研究表明二者之間主要存在3層關系，即真切的對應性、密切的相關性和一定的背離性。臨床上還會出現一“證”同肝硬化多個階段交叉或相關，或肝硬化一“病”同多種“證”交叉或相關的現象[2]。

1.1 真切的對應性 現代醫學肝硬化腹水與中醫臌脹在病因、臨床表現、預后判斷、治療理念、生活調養等方面的認識和論述都是高度契合的。肝硬化腹水主要病因為病毒性肝炎(乙型肝炎、丙型肝炎)、酒精、血吸蟲、特發性門靜脈高壓；中醫認為臌脹病因為黃疸未愈(疫毒、雜氣)、嗜酒、蟲毒、癥積等，二者幾乎是完全一致的。對于本病臨床表現，西醫描述為“腹膨隆、胸腹壁靜脈曲張，皮膚可有黃染”；中醫謂“腹脹大，色蒼黃，腹筋起”，二者基本相同。在治療上西醫用西藥利尿；中醫用中藥利水。在預后的判定方面，西醫認為出現肝性腦病、出血、臍疝、感染和頑固性腹水多預后不良；中醫則認為出現“連忘悸狂”“吐衄并作”“臍心突出”“發熱”“利后復脹急”則預后不佳，絕難治。二者幾乎完全相同。對于生活調養，中西醫都主張少鹽、戒酒、避免過勞，更是毫無二致。這種真切的對應性也正是我們今天用中醫理論和方法治療肝硬化這樣一個西醫疾病仍然是可行和有效的理論基礎和依據[3]。

1.2 密切的相關性 肝硬化會出現黃疸、脅痛、血證、癥積、水腫等中醫病證，因為這些病證也可出現于其他疾病而非肝硬化所獨有，因此，肝硬化與這些病證之間的關系就表現為密切的相關性。了解這一層關系，在肝硬化治療時才會對中醫藥介入的時間節點和參與方式有更準確的把握，使治療對中醫證和西醫病都有較強的針對性。

1.3 一定的背離性 肝硬化起病較隱匿，部分代償期患者可無明顯癥狀與體征，這就使肝硬化和中醫病證形成一定的背離性即有病而無證[4]。因無證可辨，往往使中醫治療無從入手。這就要求我們堅持有證從證、無證從病的原則，以肝硬化的實質病變為靶點切入，調整診療思路，選擇對病變本身針對性較強的方法和藥物，如選擇具有抗肝纖維化作用的中藥復方和中成藥等。

2 明確肝硬化中醫藥診療的3個指向

明確3個臨床指向的核心是明確病、證、癥3者在中醫診療過程中的相融相依和恰當取舍，把握病、證、癥的不同指向也是實現肝硬化中醫藥精準治療的理論基礎和臨床關鍵所在。

2.1 以病為指向 首先是指中醫藥治療應符合肝硬化發生發展的總體規律和特征，符合疾病的治療要求；其次是當肝硬化代償期無證可辨時舍證從“病”，根據病變特征如活動性炎癥及肝纖維化等具體病變及由此所導致的相關檢測指標的異常狀態，結合某些中醫藥治療的作用特點擬定針對肝硬化及具體病變的治法與方藥，使目標集中、靶點準確。

2.2 以證為目標 辨證論治是中醫藥治療的基本原則和優勢所在。以證為目標就是以肝硬化的中醫病機轉歸和臨床證候分布為依據，確定基本的中醫證型和相應的治法方藥。《肝硬化中西醫結合診療共識》將肝硬化分為6個證型即肝氣郁結證、水濕內阻證、濕熱內結證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡證[5]；《肝纖維化中西醫結合診療指南》將肝纖維化確立一個基本證型即氣虛血瘀和基本治法即益氣養陰、活血化瘀，并在此基礎上另設肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛證并分別確立治法與方藥[6]。上述證型基本上涵蓋了肝硬化代償期和失代償期發生的中醫證候群。這些證候與肝硬化的不同階段和程度輕重存在很強的對應性，因此，準確的辨證治療不僅有益于中醫證候的減輕和消除，還可獲得肝硬化實質病變及相關異常檢測指標的同步改善。

2.3 以癥為靶心 在肝硬化的某個階段可以出現某個或幾個主要癥狀或體征，成為患者的主要痛苦所在，如脅痛、腹脹、食少、失眠、衄血、水腫、黃疸、發熱等，中醫藥治療就以這些癥狀為靶心，靈活發揮辨證的優勢，體現中醫藥止痛、消脹、消食、安神、止血、消腫、退黃、開竅等功效，從而減輕癥狀，消除患者的痛苦，為向愈創造必要的身體條件。20世紀70年代曾有人指出：主觀癥狀療效比客觀指標療效有時更加重要，因為前者是對人穩態調節的貢獻度，后者可能僅僅表明藥物對機體的直接干預作用[7]。

3 肝硬化中醫藥治療的3個階段

肝硬化分為代償期和失代償期，而肝纖維化作為肝硬化的病理基礎常可發生于肝硬化之前并貫穿始終，因此，中醫藥階段性治療應將治療關口前移并持之以恒，將抗肝纖維化作為重要的治療階段和治療環節。

3.1 抗肝纖維化 肝纖維化是肝硬化的病理基礎，由于多種原因可導致肝實質細胞的損傷，啟動肝纖維化發生。因此肝纖維化可見于大多數慢性肝臟疾病[8-10]。抗肝纖維治療主要為病因治療和癥狀治療。《肝纖維化診治指南》指出：對某些疾病無法進行病因治療，或充分病因治療后肝臟炎癥和/或肝纖維化仍然存在或進展的患者，可考慮給予抗炎抗肝纖維化的治療[11]。在抗肝纖維化治療中，目前尚無抗纖維化西藥經過臨床有效驗證，中醫中藥發揮了重要作用[12,13]。

肝纖維化是一個病理學概念，尚無中醫病證與之相對應，近年來有學者提出“微癥積”學說，試圖將肝纖維化歸屬于此。《古今醫統》曾云：“養正則積自除，此積之微者也”，此處所指正是這一類微癥積[14]。國內直接抗肝纖維化的研究較為集中地展現在中醫藥臨床和實驗研究及新藥研制等幾個領域。臨床研究主要根據肝纖維化的病機特點，進行治法學研究及方藥研究等。有研究認為肝纖維化的主要病機為濕、熱、毒、瘀、痰、郁、虛作用于肝經，使絡脈瘀阻，形成微癥積，病變常涉及肝脾腎三臟。形成的治法主要有活血化瘀法、扶正祛瘀法、益氣活血法、養陰活血法、疏肝健脾法、滋腎柔肝法、軟堅消癥法等，并確立相應的方藥[15]。實驗研究主要為中醫藥抗肝纖維化作用機制的研究，研究證實中醫藥作用機制主要體現在以下幾個方面：①減輕肝細胞變性壞死，抑制炎癥反應，促進肝細胞再生，祛除肝纖維化的誘發因素；②抑制肝細胞脂質過氧化反應，祛除具有肝細胞毒性的自由基，誘導細胞素p450合成，促進細胞外基質(ECM)的降解和吸收；③抑制ECM的活化和增殖；④抑制轉化生長因子β1(TGFβ1)的表達，促進星狀細胞(HSC)的凋亡[16]。這些結論為中醫藥抗肝纖維化治療提供了可靠的藥效學依據。20世紀90年代后以《肝纖維化中西醫結合診療指南》制定和扶正化瘀膠囊/片、安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片等中成藥的問世與應用為標志，逐漸形成了以西醫抗病毒病因治療和中醫藥抗肝纖維化治療聯合應用的局面。研究表明，在應用抗病毒藥物的基礎上，合理聯合抗肝纖維化中藥，可以改善慢型乙型肝炎患者的肝纖維化[17]，單用扶正化瘀膠囊，可逆轉肝纖維化[18]；而扶正化瘀片聯合恩替卡韋組患者肝纖維化逆轉率顯著高于單用恩替卡韋組的患者[19]。因此積極的中醫藥抗纖維化治療對于阻抑肝硬化的發生和發展、促使肝硬化發生良性逆轉都具有重要意義。

3.2 肝硬化代償期 近年來許多研究表明，病因控制和對癥治療后，早期或代償期肝硬化患者病情(功能)可逆轉，甚至回到無肝硬化階段[20-23]。中醫藥治療主要體現在兩個針對、一個兼顧。首先針對常見癥狀進行辨治，對每一癥狀的性質、程度、病程、部位、病機規律等進行綜合分析，確定相應治法與方藥。如脅痛可分脹痛——責之于氣滯或濕熱——氣滯者疏肝解郁，可用柴胡疏肝散，濕熱者清熱利濕，可用二金湯；隱痛——責之于陰虛治之于養血柔肝，用一貫煎加減；刺痛責之于血瘀——治之以活血化瘀，用血府逐瘀湯。腹脹、食少、乏力、發熱、失眠等均可以此類推。可先治主癥、后治次癥，或數癥并治，最終形成一個合乎臨床規律和中醫辨證原則的對癥治療框架[24]。其次，針對肝功能及相關生化指標異常如ALT、AST、GGT、AKP升高等則多用清熱利濕、涼血解毒、活血化瘀及滋補肝腎等法及相應方藥治之，或輔以中成藥如甘草制劑、水飛素制劑及五味子制劑及女貞子制劑等，以減輕肝臟炎癥，恢復肝臟功能。一個兼顧就是自始至終堅持以抗肝纖維化治療為主線，除辨證復方外，還可選用扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸等單獨或聯合應用。

3.3 肝硬化失代償期 此期患者可出現一系列并發癥如腹水、食管胃底靜脈曲張甚或破裂出血，齒衄、鼻衄、黃疸、脾腫大、皮下瘀斑、肝性腦病及膿毒血癥等，并出現明顯的肝功能減退。此期并發癥多且重，中醫藥治療多在西醫綜合治療的基礎上進行，而這些并發癥或單獨出現，或重疊發生，正是中醫辨證論治的重要依據和針對目標，亦可將其視之為肝硬化失代償期的重要的對癥治療。有學者指出：肝硬化失代償者控制病因，對癥治療后，部分患者肝功能穩定、失代償事件減少，失代償期逆轉為代償期，即“再代償”[25]。

3.3.1 腹水 腹水是中醫對肝硬化失代償期治療的主要關注點，將其作為一個獨立的病證，稱之為“臌脹”，視其為“風、癆、臌、膈”四大難癥之一，中醫歷代對腹水治療積累的經驗也最多。臌脹治療的核心是祛水消脹，而在方法運用上又分利水、逐水、放水3個層次及外治法，腹水消退后還要進行適當的善后治療，行成一個完整有序的治療過程。其一，利水。臌脹病因眾多，病機復雜，常可虛實夾雜、寒熱兼見，甚或臟腑失調、氣血逆亂，利水治療就常需多臟腑并調、氣血水兼顧，常涉及行氣利水、健脾利水、溫陽利水、活血利水、宣肺利水、養陰利水等治法及相應方藥。利水治療在緊扣病機辨證論治的基礎上常需加入專司利水的復方如五苓散、五皮飲等；單味藥如蟬衣、車前子、冬瓜皮、大腹皮、茯苓皮、地骷髏、腎金子、豬苓、澤瀉、通草、王不留行、茅根等以增強利水效果。胸水則宜加用葶藶子、桑白皮、瓜蔞皮等以瀉水，下肢水腫則又宜加木瓜、防己、石葦等以祛濕消腫。其二，逐水。對體質堅實、久利不應者，每用攻下逐水法治之。逐水法按逐水方藥的峻烈程度又分為3個層級：峻瀉逐水如十棗湯、舟車丸等，單味藥如甘遂、大戟、芫花等，胸水則可用控涎丹。峻瀉逐水藥逐水之力最強，毒性也最劇；緩下逐水如疏鑿飲子，單味藥如商陸，逐水之力較緩，毒性也較弱；逐水消腫如禹功散，單味藥如牽牛子等則逐水之力則更緩，毒性也更弱。逐水藥瀉下之力峻烈且毒性較劇，體虛、孕婦、出血傾向、肝昏迷者均忌用。臨床上應嚴格掌握適應癥與禁忌癥，只可暫用，不可久服，中病即止，且宜在水消之后繼用以扶正方藥進行調養。其三，放水。腹水利之不下、逐之不去者，可穿刺將腹水放出。中醫學典籍中很早就有放腹水的記載，《靈樞》曾記載：“徒，先取環谷下三寸，以鈹針針之，已刺而筩，而內之，入而復之，以盡其，必堅……間日一刺之，盡乃止”。晉代醫學家葛洪在《肘后備急方》提到：“若唯腹大，下之不去，便針臍二寸，入數分，令水出孔合，須臾腹減乃止”。這里對放水的穿刺部位、進針深度都提出了明確的要求，這些要求與現代醫學是極為接近的，再次證實了中西醫在治療理念和方法上的契合性[26]。其四，腹水外治法。外治法是中醫臨床治療腹水的常用方法，主要適用于腹水較多、口服藥未全獲效或一時服藥困難者，用外治法發揮輔助、協同和增效作用，目前，較常用者為肚臍貼敷、穴位貼敷和針灸等，用之得當，有時往往會收到意外效果[23]。其五，腹水消退后的善后治療。腹水消退后常用健脾益氣、養血柔肝、補腎填精3大治法以作善后治療，實踐證明，通過中醫藥調理，可以改善患者肝臟功能、扶助正氣，防止腹水再生或延緩腹水再生的時間，為改善肝硬化預后創造條件。

3.3.2 出血 食管及胃底靜脈曲張破裂出血一般病勢危重，中醫藥參與機會較少，對齒衄、鼻衄則可予涼血止血復方花蕊石散及十灰散等治之，或用三七粉、云南白藥沖服。

3.3.3 黃疸 屬濕熱陽黃者可用茵陳蒿湯、茵陳五苓散或沈氏黃疸丸加減；而色晦暗屬陰黃者可予《辨證奇聞》之脾疸湯以健脾溫中、利濕退黃；瘀血致黃者重用赤芍、丹皮、生地、桃仁、大黃、茅根等；黃疸迅速加深、身黃如金、壯熱煩躁者，予千金犀角散合茵陳蒿湯，重用茵陳、梔子、田基黃、水牛角、羚羊粉、大黃、車前草等；深度黃疸、持續不退、乏力、腹脹、惡心厭食者，是熱入營血，予犀角地黃湯加減，重用水牛角粉、生地、丹皮、梔子、草河車、茵陳、茅根等，或用熊膽粉沖服。

3.3.4 肝性腦病 《沈氏遵生方》稱之為“空脹煩躁漱水，連忘驚狂”，可根據精神神志狀況而選用醒神開竅之萬氏牛黃清心丸等，單味藥如石菖蒲、生梔子、蓮子心、郁金、天竺黃、燈心、黃連、竹葉、茯神等均可酌情選用之。

3.3.5 肝腎綜合征 其發生率占失代償期肝硬化的50%～70%，病勢危重，治療困難。中醫藥可作輔助治療如用和胃止嘔、健脾助運、行氣導滯之平胃散、二陳湯、保和丸等以解除患者嘔吐、腹脹、厭食、乏力等癥狀；亦可用補腎利水藥如濟生腎氣丸加減；還可酌加活血藥如丹參、丹皮、赤芍、川芎等或用丹參注射液以增加腎血流量，改善腎皮質缺血狀態。慎用肝毒、腎毒藥物。

3.3.6 膿毒血癥 膿毒血癥多由正虛毒陷，熱入營血所致，中醫藥作為輔助治療多用清營涼血、清熱解毒法治之，如五味消毒飲、千金犀角散等，單味藥如生地、丹皮、梔子、蒲公英、地丁、雙花、連翹、牛蒡子、水牛角、生石膏、知母等，氣虛少津者加生黃芪、西洋參、天花粉、元參等。

以上并發癥形成一個個治療環節，中醫藥治療可以針對一個環節，也可以針對兩個或多個環節，根據程度輕重而有主有輔，根據出現早晚而有先有后，正可發揮中醫藥靈活辨證的環節治療優勢，最終形成完整的診療程序和框架而納入中西醫雙重診療體系之中。

4 問題與困擾

4.1 規范診療遠未實現 規范化診療是肝硬化中醫證治研究的最高境界，也是中西醫結合肝硬化研究的必然要求，所謂規范化診療就是要求中醫藥診療必須符合兩個規范，一是符合中醫藥理論體系的自身規范，二是要符合西醫學肝硬化防治規范和要求。而當前中醫藥診療普遍存在重特色、輕規范，重經驗、輕標準的現象，多數情況下并未突破經驗用藥的藩籬，在治療的著力點集中于中醫病證的同時往往忽略了這些病證是在肝硬化的病理基礎上發生的，忘棄了肝硬化的發病學規律和療效學目標，客觀化驗證數據被忽略和欠缺，使治療用藥帶有很大的主觀隨意性，研究結果也就難以提供高級別的循證醫學證據，使研究質量大打折扣。

4.2 重復治療、疊加用藥現象普遍存在 中西醫結合治療肝硬化應當是中西醫兩種醫學體系的相依相融，既需要理論的銜接與互融，也需要實踐的滲透與互補，病證互鑒，吸納各自的優勢與長處，在不同階段和不同環節進行科學對接和合理嵌入，從而使中西醫融為一體，以提高療效，改善預后。而當前較為普遍地將中西醫兩種治療方法的簡單相加甚至重疊應用視為中西醫結合，無視中西醫各自的療效定位和作用特點，如臨床經常見到的具有相同作用的中西醫藥物的重復應用，中藥湯劑與中成藥的疊加應用以及藥效相近的靜脈用藥與口服藥物同時進行等，都使治療帶有很大的盲目性，既無助于中醫藥證治研究的深入，也不利于中西醫結合肝硬化治療規律的探索與總結。

4.3 眾多臨床難題遠未克服 這些難題主要表現為如療程設立缺少依據，設立恰當療程是正確評判中醫藥療效的重要保證，而療程長短時限的設置卻無依據可循；再如量化計分法是中醫證候療效評價的重要方法，但如何排除患者因年齡、性別、職業及文化程度的差異而導致的對相同癥狀而產生的感知和表述的差別？怎樣才能消除這些疾病之外的差別對量化計分準確度的干擾呢？又如辨證復方湯劑是肝硬化最重要的中醫藥治療方法和給藥途徑，而湯劑劑量如何確定？水煎兩次共兌為300 ml還是500 ml？是根據疾病的不同性質和程度？還是依據復方藥味多少或方劑藥物相加重量的大小？如何確定湯劑的最佳劑量使之既能發揮最優療效又能使患者具有良好的依從性呢？依據在哪里？標準是什么？另如中醫治療無論組方多么正確、用藥多么恰當，它的應用都應當是階段性的，隨著病情變化和治療進展，調方就是必然的，而調方時機如何把握？藥物增減范圍和藥量增減幅度如何確定？除此之外，任何治療都不會是永久的，適時停藥是病情和治療的階段性需要，中藥停藥的指征是什么？停藥標準如何確定等等。凡此種種一直成為中醫藥和中西醫結合治療肝硬化的理論障礙和臨床困擾。

針對以上難題我們應進行不懈的理論探索與臨床總結，特別是對療程設置、劑量確定、調方指征、停藥標準等臨床焦點和難點多用功力，最終使這些難題逐一獲得解決，從而推動中醫藥和中西醫結合治療肝硬化的研究不斷取得新的進展。