擴(kuò)散張量成像和功能MRI在帕金森病腳橋核網(wǎng)絡(luò)連接中的應(yīng)用前景

馮芹，白巖，陳翰林，張夢煥，王夢珂，王梅云*

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中老年人群常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患病率隨年齡增長而增加，從60 歲到90 歲，發(fā)病率增加5 到10 倍，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[1]。PD 的主要病理特征為黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成。靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢平衡障礙是引起患者功能障礙、導(dǎo)致生活質(zhì)量下降的主要原因，對患者和其家庭以及社會造成了沉重負(fù)擔(dān)[2-3]。目前針對PD 的治療方法以藥物治療為首選，輔以運(yùn)動治療和照料護(hù)理，在病程的特定時間窗可進(jìn)行手術(shù)治療。腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)作為一種侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，如今已被臨床用于帕金森運(yùn)動癥狀的改善，其作用靶點(diǎn)主要包括丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)、腹側(cè)中間核(ventral intermediate nucleus，VIM)和蒼白球內(nèi)側(cè)部(the internal part of the globus pallidus，GPi)，但這些靶點(diǎn)均不能緩解一些嚴(yán)重的中軸癥狀(postural instability/gait difficulty，PIGD)，如平衡障礙、慌張步態(tài)等[4]。近來相關(guān)研究表明，腳橋核(the pedunculopontine nucleus，PPN)可作為PD 晚期步態(tài)障礙的DBS 新靶點(diǎn)，對改善步態(tài)凍結(jié)(freezing of gait，F(xiàn)OG)、跌倒和平衡障礙有一定益處[5-6]。擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)可以無創(chuàng)檢測活體組織中腦內(nèi)白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)，研究神經(jīng)元的完整性和連通性，功能磁共振成像(magnetic resonance imagng，fMRI)技術(shù)可以通過檢測不同腦區(qū)的血氧代謝水平反映大腦的功能狀態(tài)，這些技術(shù)都可以為PPN的腦網(wǎng)絡(luò)連接提供重要信息。因此，筆者就DTI、fMRI技術(shù)在PD患者腳橋核功能連接研究中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PPN的解剖結(jié)構(gòu)和生理功能

PPN 位于中腦被蓋下半腹外側(cè)部，是中腦運(yùn)動區(qū)(mesencephalic locomotor region，MLR)及網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(reticular activating system，RAS)的重要組成部分，主要包括致密亞核(subnucleus compuctus，PPNc)和彌散亞核(subnucleus dissipatus，PPNd)，其神經(jīng)元亞型具有很大的異質(zhì)性，除主要位于致密部的膽堿能神經(jīng)元外，還包含有谷氨酸能、γ-氨基丁酸能以及甘氨酸能和多巴胺能等不同的神經(jīng)元亞型[7-9]，幾乎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有部分都有纖維投射，如大腦皮層、丘腦、基底節(jié)、小腦和脊髓[10]。PPN具有復(fù)雜而特殊的輸入輸出關(guān)系模式，既可能通過指向非運(yùn)動丘腦核的纖維影響覺醒、意識、認(rèn)知、睡眠-覺醒周期和感覺統(tǒng)合，也可能參與運(yùn)動控制，通過直達(dá)腦干和脊髓的纖維調(diào)節(jié)肌肉活動[11-13]，為PPN 作為DBS 新的靶點(diǎn)治療帕金森病相關(guān)軸性癥狀提供了理論依據(jù)。Gut 等[14]通過對動物PD 模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)研究，結(jié)果表明PPN 通過進(jìn)化得以保存，有復(fù)雜的輸入和輸出模式，與基底神經(jīng)節(jié)回路相連，但也有跨形態(tài)的初級感覺輸入，并與橋腦、小腦、脊髓運(yùn)動和自主控制系統(tǒng)有下行連接，具有形成和更新行動結(jié)果關(guān)聯(lián)、注意力和快速決策的功能。Geng等[15]通過6-羥基多巴胺(6-OHDA)損傷和左旋多巴(L-DOPA)治療對PPN 和初級運(yùn)動皮層(M1)峰值-局部場電位(local field potential，LFP)活動關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，與靜止?fàn)顟B(tài)相比，運(yùn)動狀態(tài)下6-OHDA 損傷大鼠模型的PPN 和M1 間的峰值-LFP 關(guān)系具有一致性，這說明PPN 和M1 之間的時間過度同步可能是PD病理生理學(xué)的一個重要因素，并且L-DOPA療法對PPN 和M1 之間峰值-LFP 活動關(guān)系的一致性改變無明顯療效，提示了PPN峰電位與M1-LFP之間的一致性改變難以恢復(fù)可能是導(dǎo)致難治性癥狀的主要原因之一。此外，有研究報道PPN膽堿能神經(jīng)元的藥物遺傳刺激可以逆轉(zhuǎn)大鼠毒素PD 模型中的步態(tài)和姿勢異常[16]，這可能與PPN區(qū)域的刺激或許可以向上刺激內(nèi)側(cè)丘系，破壞皮層和皮層下結(jié)構(gòu)的病理性振蕩有關(guān)。PPN 對于改善PD 患者中軸癥狀中具有積極作用[17]，采用影像學(xué)方法對PD 患者PPN 的網(wǎng)絡(luò)連接進(jìn)行研究在PD 的機(jī)制研究、藥物治療及神經(jīng)調(diào)控方面具有重要意義。

2 DTI、fMRI技術(shù)在PPN功能連接研究中的應(yīng)用

2.1 DTI技術(shù)

DTI 作為一種體內(nèi)纖維束成像技術(shù)，可以在活體組織中無創(chuàng)地檢測腦內(nèi)白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)，目前已被廣泛用于了解白質(zhì)纖維的早期病理改變[18]。其常用指標(biāo)包括部分各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotrepy，F(xiàn)A)和平均擴(kuò)散值(mean diffusivity，MD)，分別反映了髓鞘的完整性及纖維的致密性、平行性和分子整體彌散水平與彌散阻力情況，可以間接量化大腦微觀結(jié)構(gòu)的完整性。DTI 在PD 的治療規(guī)劃、臨床前標(biāo)記的檢測和微觀結(jié)構(gòu)異常等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

前期研究采用DTI 技術(shù)揭示了PPN 在伴中軸癥狀PD 患者的姿勢與步態(tài)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。Peterson等[19]在一項(xiàng)雙任務(wù)干擾與伴FOG PD 患者腦結(jié)構(gòu)連通性關(guān)系的研究中，通過DTI 技術(shù)和認(rèn)知測驗(yàn)研究了伴或不伴FOG PD 患者PPN 連接的不對稱性，結(jié)果顯示，在伴FOG PD 患者中，PPN 結(jié)構(gòu)連接性的偏側(cè)化與雙任務(wù)干擾密切相關(guān)，這支持了PPN 連接的差異或許是導(dǎo)致伴FOG PD 患者表現(xiàn)出注意力控制改變和運(yùn)動自動化降低的主要原因。Youn 等[20]對19 例伴FOG PD 患者和23 例不伴FOG PD 患者進(jìn)行DTI 成像，通過感興趣區(qū)分析(ROI)發(fā)現(xiàn)，伴FOG 的PD 患者雙側(cè)PPN FA 值降低，MD 值增高，且左、右側(cè)PPN 的FA 值分別與簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examina-tion，MMSE)得分和FOG 嚴(yán)重程度相關(guān)，以PPN為種子點(diǎn)的纖維束追蹤結(jié)果顯示，PPN與額葉皮質(zhì)的纖維束連接明顯減少。這一結(jié)果表明，F(xiàn)OG與右腦運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)缺陷密切相關(guān)，其機(jī)制可能是因?yàn)樵摼W(wǎng)絡(luò)涉及前額皮質(zhì)區(qū)域參與執(zhí)行抑制功能。Vercruysse等[21]通過纖維束追蹤發(fā)現(xiàn)紋狀體前額束的白質(zhì)改變貫穿殼核、尾狀核、蒼白球以及小腦腳與雙側(cè)丘腦下核和PPN的連接處，提示了FOG的出現(xiàn)可能與基底節(jié)對PPN的病理性輸出相關(guān)，并且PPN區(qū)域與小腦的連接改變可能在PPN區(qū)域的運(yùn)動調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

另外，由于常規(guī)MRI 技術(shù)很難顯示PPN，極大地限制了PPN作為DBS 靶點(diǎn)的可行性，但DTI 生成的FA 圖可以識別PPN[22]，PPN 區(qū)DTI 或許對術(shù)前優(yōu)化刺激電極的放置及術(shù)后重新評估電極的位置有益。Craig 等[23]在關(guān)于腳橋核微結(jié)構(gòu)預(yù)測帕金森病姿勢和步態(tài)癥狀的研究中指出，PPN的DTI與立體定向定位可用于預(yù)測PD患者的PIGD。然而，也有研究者指出，PPN及其周圍結(jié)構(gòu)內(nèi)神經(jīng)元的異質(zhì)性很大[24]，PPN DBS在動物實(shí)驗(yàn)中雖然取得了可觀療效，但在臨床應(yīng)用中，結(jié)果卻不盡人意。Mestre 等[25]關(guān)于PPN DBS 長期療效的研究表明，雖然在治療后2 年P(guān)D 患者的凍結(jié)步態(tài)能有明顯改善，但4 年后的隨訪顯示這一癥狀并無明顯改變。并且有研究表明PPN DBS 術(shù)后，患者出現(xiàn)了相關(guān)區(qū)域的語言退化[26]。一項(xiàng)對近十年帕金森患者PPN DBS的臨床應(yīng)用和結(jié)果報道的總結(jié)研究顯示[27]，由于臨床方法存在較大的差異性，PPN DBS在帕金森患者相關(guān)癥狀治療中的作用效果也存在著很大的差異。這些結(jié)果的出現(xiàn)，可能與研究樣本量較小，缺乏大規(guī)模、多中心的長期縱向研究，沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的掃描協(xié)議有關(guān)。因此，DTI準(zhǔn)確定位PPN對于指導(dǎo)DBS 治療過程中選擇理想的治療靶點(diǎn)、改善患者預(yù)后意義重大。Alho 等[22]和Henssen 等[28]分別通過3.0 T、7.0 T MRI研究了活體和原位尸體DTI的FA圖，并與組織學(xué)評估進(jìn)行比較，結(jié)果顯示DTI 影像和細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征的共配可以增加其臨床價值，以幫助建立PPN 的功能性結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)對該核團(tuán)的神經(jīng)外科靶向定位。DTI 技術(shù)為評估神經(jīng)纖維的方向性和完整性提供了獨(dú)特的方法，將該技術(shù)應(yīng)用到PD 患者PPN 功能連接的研究中，不僅為發(fā)病機(jī)制的研究提供了更多的參考信息，也將推動臨床治療手段的進(jìn)一步發(fā)展。

2.2 fMRI技術(shù)

fMRI 可采用血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)序列，通過檢測不同腦區(qū)的血氧代謝水平反映大腦的功能狀態(tài)。任務(wù)態(tài)fMRI (cs-fMRI)從不同方面設(shè)計(jì)任務(wù)，受試者在掃描過程中盡力配合完成這些任務(wù)，從而刺激不同腦區(qū)的BOLD 信號發(fā)生變化，由此反映了此任務(wù)狀態(tài)下神經(jīng)元活動引起的腦皮層功能區(qū)的激活情況[29]；靜息態(tài)fMRI(rs-fMRI)要求被試者在掃描時放松，盡量避免任何系統(tǒng)性思維狀態(tài)，同時檢測整個實(shí)驗(yàn)過程中不同腦區(qū)自發(fā)的協(xié)同激活水平。利用fMRI，可以探索大腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接。個體化的fMRI成像及數(shù)據(jù)處理方法，能夠精準(zhǔn)定位個體患者的語言、運(yùn)動、記憶等重要功能區(qū)，從而反映病理狀態(tài)下的個體腦功能網(wǎng)絡(luò)分布。

fMRI是目前帕金森病研究中常用的腦功能成像技術(shù)[30]，將fMRI 技術(shù)應(yīng)用到PPN 功能連接研究中，可以為PD 患者發(fā)病機(jī)制的研究提供影像學(xué)證據(jù)。Wang等[31]研究了伴FOG PD患者腦功能及結(jié)構(gòu)連接的改變，對被試患者及健康志愿者進(jìn)行fMRI成像，以PPN 為種子點(diǎn)進(jìn)行了功能連通性分析(functional connectivity，F(xiàn)C)，結(jié)果表明伴FOG PD 患者的PPN-FC 網(wǎng)絡(luò)異常主要影響皮層-小腦通路以及視覺加工相關(guān)的視顳區(qū)(右側(cè)顳中回和右側(cè)顳下回)，這表明PPN 在步態(tài)調(diào)節(jié)中起著整合作用，PPN連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的破壞與FOG的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。其他研究發(fā)現(xiàn)也支持了這一觀點(diǎn)。Cai等[32]在PD患者的fMRI研究中，同樣以PPN 為ROI 進(jìn)行功能連接分析，結(jié)果表明PD 患者和正常對照組之間的PPN 功能連接存在顯著差異。值得注意的是，此研究中納入的PD 患者均不伴有凍結(jié)步態(tài)，這一結(jié)果提示即使在疾病的早期階段，PPN 的功能連接模式也會發(fā)生變化。

另外，有研究認(rèn)為PPN 本身屬于運(yùn)動控制結(jié)構(gòu)之一，PPN DBS 的作用機(jī)制可能與MLR 的局部激活有關(guān)。Barbieri 等[33]對健康志愿者進(jìn)行fMRI 研究，采集受試者執(zhí)行虛擬步態(tài)任務(wù)時的MRI 數(shù)據(jù)，觀察不同腦區(qū)的激活情況，結(jié)果表明無障礙步態(tài)涉及一個包含PPN的運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)，而通過狹窄空間的步態(tài)則需要基底神經(jīng)節(jié)和雙側(cè)MLR (腳橋核和楔形核)的參與，這可能與MLR 參與編碼環(huán)境線索以適應(yīng)運(yùn)動有關(guān)。Potvin-Desrochers等[34]采集了27 例PD 患者的rs-fMRI 數(shù)據(jù)，以雙側(cè)基底節(jié)區(qū)核團(tuán)、丘腦和PPN 為種子進(jìn)行體素及連通性分析，結(jié)果顯示，伴FOG PD 患者雙側(cè)丘腦、蒼白球與視覺區(qū)域的聯(lián)系顯著高于無FOG PD 患者，且FOG PD 患者左側(cè)殼核、后皮質(zhì)區(qū)域和小腦的連通性增加，這表明感覺和視覺空間處理的皮質(zhì)下和皮質(zhì)區(qū)連接增加，可能導(dǎo)致皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦回路處理能力的假定過載，從而導(dǎo)致FOG的發(fā)生。

最近的一項(xiàng)研究中，研究者對志愿者進(jìn)行超高場fMRI 掃描發(fā)現(xiàn)，除了內(nèi)側(cè)額葉皮層內(nèi)的前扣帶皮層外，還有一組皮層下結(jié)構(gòu)，包括紋狀體、黑質(zhì)、基底前腦、腳橋核和韁核，編碼了動作時間的逐次變化，通過進(jìn)一步分析每個區(qū)域的活動模式，包括心理生理學(xué)互動分析和結(jié)構(gòu)方程模型，他們提出了一個新的結(jié)構(gòu)模型，認(rèn)為基底前腦結(jié)合了上下通路的信息，該信息將影響何時采取行動并進(jìn)行交流，與腳橋核和韁核的影響并行進(jìn)入黑質(zhì)紋狀體通路，最后在黑質(zhì)紋狀體回路中開始執(zhí)行動作[35]。這一結(jié)果提示了PPN 與黑質(zhì)紋狀體通路的相互作用或許在帕金森病某些中軸癥狀的發(fā)病機(jī)制中起著一定的作用。PPN神經(jīng)元具有很大異質(zhì)性，其在帕金森病相關(guān)癥狀中的作用機(jī)制是一個復(fù)雜的過程，上述這些研究成果表明fMRI 作為一種有價值的功能成像技術(shù)，通過檢測解剖上分離腦區(qū)功能性時間序列之間的共激活水平，將為PPN 腦網(wǎng)絡(luò)連接的研究提供重要信息。

3 總結(jié)與展望

PPN是中腦運(yùn)動系統(tǒng)的重要組成部分，與豐富的腦干網(wǎng)絡(luò)共存，被認(rèn)為在許多運(yùn)動和非運(yùn)動PD 特征中具有調(diào)節(jié)作用。目前研究認(rèn)為，PPN相關(guān)乙酰膽堿通路以及大腦皮質(zhì)在平衡反射調(diào)控方面可能發(fā)揮有重要作用。PPN 可能是治療帕金森病軸性癥狀的一個可行靶點(diǎn)。DBS 和磁共振引導(dǎo)下聚焦超聲(magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS)[36]定位PPN 或許是可行的，有望解決帕金森病的一些中軸癥狀，這就需要進(jìn)一步完善靶點(diǎn)定位、改進(jìn)成像方式和更好的先導(dǎo)設(shè)計(jì)。通過帕金森病患者腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的研究，或許能為將來藥物治療和神經(jīng)調(diào)控治療提供新的手段。DTI、fMRI等磁共振技術(shù)在腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的研究中可以發(fā)揮重要作用。另外，PET 可反映腦代謝改變情況的信息，為早期診斷提供可靠的生物學(xué)指標(biāo)。因此，隨著一體化PET-MR 的出現(xiàn)，其多參數(shù)、多功能的成像優(yōu)勢，也將推動帕金森病腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。