黑色素痣的激光治療進展

左熠瑋 （綜述）,譚 軍 （審校）

(1.南華大學衡陽醫學院，湖南 衡陽，421001；2.湖南省人民醫院、湖南師范大學附屬第一醫院整形＆激光美容科，湖南 長沙，410002)

黑色素痣(melanocytic nevi)是一種皮膚黑色素細胞的良性增殖性病變，可以發生在不同年齡，一般隨著年齡增長而增加，多生長在面部及暴露的皮膚。它的外觀可呈扁平、突起、疣狀、顆粒狀等，顏色可能為棕色、黑色或藍色。位于暴露部位的黑色素痣面積過大、色澤過深、伴隨毛發生長等，有礙美觀，對患者的社交及心理可以造成嚴重的影響。

1 黑色素痣的治療方法

目前，常用的黑色素痣的治療方法：1）手術治療：直接切除、鄰近皮瓣轉移、皮膚組織擴張修復或皮膚移植；2）非手術治療：激光、冷凍、電離、化學腐蝕等等。但對于較大面積的黑色素痣，直接切除后創面過大，會遺留瘢痕。而特殊部位如上唇、鼻翼或眼瞼等，切除后直接拉攏縫合而會造成這些部位組織移位繼發畸形。擴張器和植皮雖可以避免皮膚張力過大無法拉攏的情況，但擴張器治療周期較長，且皮膚破潰、感染、皮瓣壞死等并發癥發生率高[1]。采用自體皮膚移植修復手術治療黑色素痣，皮片移植區與周邊皮膚的色差、移植皮片攣縮、周緣縫線瘢痕以及供皮區瘢痕等并發癥較常見。冷凍、電離和化學腐蝕雖可直接破壞病灶，但是對于病灶治療范圍和深度難以控制，容易導致部位的組織畸形和瘢痕形成，并非理想的治療方法[2]。隨著激光技術不斷地進步，激光治療黑色素痣成為一種新的選擇。已有多種激光被應用于黑色素痣的治療，如超脈沖CO2激光、Er：YAG激光、Q開關紅寶石激光、Q開關翠綠寶石激光、Nd：YAG激光、以及各種激光聯合使用等[3]。

2 激光治療黑色素痣的基礎及臨床應用

2.1 Q開關激光

Q開關激光治療黑色素痣是基于“選擇性光熱分解作用”原理，“選擇性光熱分解作用”原理由Anderson和Parrish于1983年提出。黑素小體受到激光作用后溫度瞬間升高，導致蛋白質、核苷酸、類脂膜的變性、細胞凝固性壞死、局部蒸發，并且與組織相互作用形成光機械沖擊波及光化學生物刺激，最終破壞細胞[4][5]。臨床上常用的調 Q 開關激光有倍頻 Nd ：YAG 激光（532nm）、紅寶石激光（694nm），翠綠寶石激光（755nm）和Nd ：YAG 激光（1 064nm）等。短波長可用于淺表的黑素小體，長波長可用于真皮的黑素小體。532nm脈沖激光對色素小體有摧毀性的作用，但對產生色素小體的黑素細胞僅有很輕微的損傷，這些黑素細胞在治療后仍會恢復其生理活性，所以，治療色素病變的最佳波長區域是紅色和近紅外波段（約600～1100nm），這個波段的光可被黑色素選擇性光熱的吸收的較多，有著較深的皮膚穿透度[6]。

Eggen等[7]對不同激光和激光組合治療各型先天性黑色素痣的回顧研究中，單獨使用Q開關激光治療黑色素痣并發癥的概率很低，為1.4%，短期療效良好，但從長期隨訪來看療效一般，復發率高。ALMutairi等[3]對小型及中型先天性黑色素痣的治療的回顧性研究中，Q開關紅寶石激光（694nm）是最常用的治療激光。Kishi等[8]用Q開關紅寶石激光治療嬰幼兒中巨型先天性黑色素痣9例，平均治療次數9.6次，在所有患者中，病變顏色改善均大于80%。Minakawa等[9]用Q開關紅寶石激光治療18例小型及中型先天性黑色素痣患者，平均需要18.7次治療才能獲得滿意的結果。Imayama[10]等觀察了10例大型黑色素痣被Q開關紅寶石激光治療后病理學上的變化，其中8例的長期隨訪結果良好，其病理結果顯示皮膚下（1.11±0.35 mm）仍可見殘留的痣細胞。

Q開關翠綠寶石激光（755nm）和Nd：YAG 激光（1064nm）治療黑色素痣的報道相對于Q開關紅寶石激光（694nm）要少很多。Kim等[11]使用Q開關翠綠寶石激光（755nm）治療53例先天性黑色素痣，其中16例聯合了點陣CO2激光治療；使用觀察者評分法（0-4分法），56位患者平均改善得分為(2.623±1.13)，僅使用翠綠寶石激光（755nm）進行治療的患者評分為2.43±1.07，p=0.0393。Kim等[12]采用Nd:YAG激光（1064nm）治療2464例小型黑色素細胞痣，70%的患者在治療一次后病灶被基本去除。Grevelink等[13]使用光斑大小3.0mm，6.0 J/cm2的Nd：YAG 激光（1064nm）與光斑大小5.0mm，6.0J/cm2的Q開關紅寶石激光(694nm)對比治療5例先天性黑色素痣，發現Q開關紅寶石激光(694nm)的療效更好。理論上，波長越長的激光，激光穿透越深，意味著激光治療的深度越深，有趣的是，Grevelink從真皮乳頭層的頂端測量激光單次治療后的最大破壞深度，Nd：YAG 激光（1 064nm）為0.20mm而Q開關紅寶石激光器（694nm）為0.40mm，這個結果與我們以前的認識有不同。目前，沒有檢索到Q1064、Q755和Q694三種Q開關激光治療黑色素痣的療效對比研究文獻。

2.2 剝脫類激光

CO2激光和 Er∶YAG激光分別發射10600nm與2940nm波長的光，可被含水組織高度吸收，通過精準的氣化直接剝脫破壞痣細胞。水對鉺激光的吸收性比CO2激光強約20倍，因此就穿透深度來說，CO2激光遠遠要比鉺激光深。而點陣這種治療模式是以局灶性光熱作用為原理，將激光光束直徑調節到數百微米以下，激光能經過表皮穿透進入真皮，產生一系列柱狀熱變性區或穿透皮膚形成真正的孔徑，周圍皮膚組織保存完好。治療區稱為顯微治療區（Micro treatment zones，MTZ），每一個MTZs區域表皮和真皮內可見壞死物質，這些壞死物質是光熱作用下的微小表皮熱損傷壞死物，稱為顯微表皮熱變性壞死物（Microscope Epidermal Necrotic Debris，MENDS），MENDS包括黑素、彈力纖維、真皮組織等，它形成后逐漸向角質細胞遷移排出體外，而環繞這些MTZs區域周圍的正常皮膚組織，熱損傷非常輕微，利于創面愈合，增快皮膚修復速度，達到組織重塑的目的。點陣激光能夠刺激角質形成細胞遷移，增加表皮更替速度，促進真皮的黑素成分排出[14]。

陳輝等[15]用Er:YAG 激光治療16例小兒上唇先天性黑色素痣，黑痣大小范圍為0.5×0.5～1.5×1.7 cm。平均治療次數11.2次，有5例最終消退超過80%，其中13例出現皮膚質地改變，2例出現淺表性瘢痕，1例出現色素脫失，1例出現增生性瘢痕。顧逸飛等[16]使用超脈沖點陣CO2激光或鉺激光治療22名兒童眼瞼及眼周的先天性黑色素痣，總有效率為 41%，3例患者出現色素脫失。富秋濤等[17]用超脈沖CO2點陣激光治療先天性巨痣40例，有效8例（顏色消退50%～70%），顯效18例（顏色消退70%～90%），治愈14例（顏色消退>90%）；術后隨訪6個月,無一例患者出現復發，2例瘢痕形成，4例色素減退，所有皮損治療后均有暫時的不同程度的色素不均及膚質改變。Eggen等[7]的回顧研究中，剝脫類激光并發癥率較高，瘢痕產生率為25%，但對色素的清除率高于Q開關激光。

2.3 激光的聯合治療

1999年Duke等[18]學者嘗試用Q開關紅寶石激光(QSRL)聯合普通模式紅寶石激光(NMRL)治療黑色素痣，組織學證明QSRL和NMRL聯合治療可使黑色素痣的表皮-真皮連接處和真皮中的痣細胞減少更多。2001年Park等[19]首先報道了采用CO2激光聯合Q開關紅寶石激光治療黑色素痣后，一部分學者也開始用剝脫激光與Q開關激光聯合的方式治療黑色素痣。通過剝脫類激光去除表層過多的黑素和異常黑色素細胞，然后用Q開關激光治療深層部位的黑色素細胞。Eggen等[7]的回顧研究中，剝脫類激光聯合Q開關激光無論是在短期還是長期療效中都體現出了良好的色素清除率，且并發癥發生率低于單激光治療。Chong等[20]用超脈沖CO2點陣激光聯合Q開關翠綠寶石激光（755nm）治療11例先天性黑色素痣，每6周重復治療一次，在每次治療后的2周和6周，使用患者及觀察者評分（5分法），觀察者平均評分為3.82分，患者平均評分3.73分，隨訪2年無一例復發。August等[21]利用超脈沖CO2點陣激光聯合Nd:YAG激光，治療中型先天性黑色素痣55例，79%的患者對療效感到滿意。

3 討論

黑色素痣是一種被定義為“痣細胞”的黑色素細胞的良性增殖。黑色素細胞起源于神經嵴[22]的黑素母細胞。它們從神經嵴遷移到表皮，在到達目標組織的過程中，開始表達酪氨酸酶(黑色素合成的限速酶)，最終作為成熟的黑色素細胞在真皮-表皮交界處停留。黑色素痣主要可分為兩類：先天性黑色素痣和獲得性黑色素細胞痣。Branhill[23]提出先天性黑色素痣起源于神經嵴干細胞，這些干細胞或者多功能細胞分化并遷移至表皮和真皮層，而后引起發病。近期一些在信號通路的突變分析研究表明先天性黑色素痣存在著高頻率的NRAS基因突變（在一項研究中頻率高達81.3%）[24]。而獲得性黑色素細胞的發生機制目前尚未明確，它是來源于表皮黑色素細胞還是間充質干細胞并不清楚。一個研究發現通過皮膚鏡觀察兒童的正常皮膚可觀察到廣泛的微小的痣細胞巢，這就表明獲得性黑色素痣的表達并不是單純的痣細胞的聚集和增殖而是需要觸發因素的[25,26]。

單純黑素細胞或色素小體的分布異常并不一定導致黑色素痣的形成，黑色素痣的特征就是黑色素細胞形成巢狀排列，而在太田痣、單純性雀斑樣痣等疾病中，黑色素細胞雖有增多但都是較散分布的，未聚集成巢狀。在病理學上，先天性黑色素痣與獲得性黑色素痣有所不同，先天性黑色素痣的痣細胞呈現成熟現象：真皮由表及里痣細胞逐漸變小且色素減少，痣細胞通常圍繞在增生的毛囊、皮脂腺、汗腺、血管及周圍神經排列，痣細胞成單行或成條索狀排列的撐開膠原束，痣的大小與深度之間存在著顯著的相關性。相反，獲得性黑色素痣不顯示這些特征[27-29]。臨床中黑色素痣的類型主要為皮內痣,其次為混合痣、交界痣[30]。

根據“選擇性光熱分解作用” 原理，激光治療時，大部分熱會被病損表層致密的角質細胞中的色素小體吸收以及遮擋，激光能量逐漸衰減。且根據先天性黑色素痣的成熟現象，深層痣細胞的色素小體含量減少，吸收的熱逐漸減少，導致激光治療并不能完全破壞深部痣細胞及巢穴，所以，在臨床上可以發現先天性黑色素痣的復發率明顯高于獲得性黑色素痣。

大部分學者認為殘留的痣細胞是黑色素痣復發的主要原因[7,31]，而Sohn等[32]通過觀察翠綠寶石激光（755nm）治療黑色素痣復發前后的病理切片，每個復發的樣本中真皮層均有殘留的黑色素細胞，但是復發的黑色素痣表皮層的黑素細胞數量明顯增加，而真皮層的黑色素細胞數量無明顯變化，他認為痣的復發可能與角質形成細胞和黑色素細胞之間的相互作用有關。Paul[33]觀察手術后復發的黑色素痣，手術幾周后，可觀察到樹突狀的黑色素細胞在表皮基底層聚集并形成巢狀結構。由于深層殘留的痣細胞與表皮之間有著致密的瘢痕組織，作者猜想樹突細胞有兩種來源，由深層的殘留的痣細胞誘導形成，抑或來源于干細胞。Heck等[34]通過觀察59例復發黑色素痣的病理標本及膚鏡檢查發現，Ⅲ、Ⅳ皮膚以及年輕人的黑色素痣復發的概率更高。

Song等[35]通過翠綠寶石激光(755nm)照射4位志愿者背部正常皮膚，在照射后即刻、第2天、第7天和第28天進行皮膚活檢，受試者4則從照射后開始到第28天，一直外用皮質類固醇（醋酸甲潑尼松龍1mg/g），病理發現表皮色素和大部分黑色素細胞均被去除；在受試者（1、2、3）第7天均觀察到大量激活的黑色素細胞并持續到第28天，Song認為：激活的細胞可能來自剩余存活黑色素細胞的激活或來自正常表皮或毛囊鄰近區域的黑色素細胞的遷移。在受試者4中，未觀察到黑素細胞激活和激光照射后色素改變，Song認為：激光治療后1周左右為干預黑素細胞激活及復發的“黃金期”。

目前激光聯合藥物治療色素增多性疾病也是研究熱點，如左旋維生素C、還原性谷胱甘肽、熊果苷、煙酰胺等[36]。Kim[37]認為激光治療后立即使用局部抗氧化劑如：維生素C、維生素E和阿魏酸等是安全的，耐受性良好。

對于復發的黑色素痣激光反復治療是否會導致惡變仍是很多醫師所擔心的問題。部分學者認為，只有徹底的切除痣組織才能避免惡變。手術切除雖然比激光治療能更加徹底的去除痣細胞，但沒有確鑿的證據表明這能更有效地降低惡性黑色素瘤的風險，這從未被量化或證明過[38]。Imayama和Ueda[10]用紅寶石激光治療10例大型先天性黑色素痣的后進行了最長8年10個月的隨訪，病理結果顯示沒有惡變的跡象。目前并無報道激光會直接導致惡變。事實上，無論是切除還是激光治療后復發的黑色素痣在臨床和組織學上都與黑色素瘤有一定的相似性。但其實這是一種良性病變，這種現象被稱為“假性黑素瘤”[39][40]。此外，由于痣細胞在治療后仍持續存在，因此長期或終生隨訪是必要的[41]。Kishi等[8]認為對于先天性黑色素痣應盡早治療，因為早期的黑色素痣，痣細胞巢往往位于皮膚淺層且面積會更小，更利于激光作用。August等[21]認為突起狀的先天性黑色素痣激光療效好于扁平狀的先天性黑色素痣，面部的病灶療效好于四肢。

4 問題與展望

因為黑色素痣特殊的病理，單獨使用Q開關激光大部分熱被表層致密的黑素小體吸收以及遮擋，對深層的黑色素細胞無法造成損傷，而單獨使用點陣激光治療，治療面積過大（瘢痕和無痕愈合的臨界點為傷口直徑是0.3-0.5mm）及深度到真皮網狀層就有瘢痕形成的風險。目前剝脫類激光聯合Q開關激光治療黑色素痣的療效更為突出，那么聯合激光是否會造成過度的熱損傷，而導致更加嚴重的并發癥呢？在治療過程中除了參數，治療深度是否與并發癥相關。

從治療的機制上來看，激光能去除病損及異常增多的黑色素，但對黑色素的產生卻沒有抑制作用。目前黑色素痣復發的機制仍沒有明確，究竟是剩余的痣細胞引起的復發還是干細胞，是否與深層的痣細胞巢相關？通過熱損傷改變其周圍環境是否能對痣細胞巢產生影響，從而減少其復發？可否將治療后未復發的皮膚樣本與復發的樣本進行對比研究？黑色素干細胞可表達DCT、PAX3和Frizzled4，成熟黑色素細胞可表達DCT、TRP1、TYR和MITF[42][43]。那么可以通過免疫熒光雙標技術標記來檢驗黑色素干細胞是否與黑色素痣復發相關。

近紅外光（1064nm）與其他激光相比，雖然黑色素的吸收率相對較低，但它對皮膚的穿透能力較好，另外它對深色皮膚的患者更為有效，所以對于黃種人來說，1064nm激光在治療真皮部位的色素性疾病具有明顯的優勢。而超脈沖CO2點陣激光的穿透深度明顯高于鉺激光。綜上推測：針對黃種人而言超脈沖CO2點陣激光聯合Nd：YAG 激光是治療黑色素痣的較優選擇。在今后的研究中，不僅要繼續探究合適的治療參數、多種激光聯合治療、綜合治療。還要關注如何在破壞黑色素細胞的同時抑制黑色素痣的復發，在減少并發癥發生的基礎上提高療效。