慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的中醫(yī)藥研究進(jìn)展*

邱洋佳 宮 嫚 唐金模 王 敏 蔡秀媛 黃麗玲

1.福建中醫(yī)藥大學(xué) (福建 福州, 350100) 2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 3.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門中醫(yī)院

我國(guó)慢性乙型肝炎(CHB)患者為2 000～3 000萬(wàn)例[1，2]，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率逐年上升，在亞洲地區(qū)總體患病率為29.62%[3]。CHB與NAFLD兩種疾病同時(shí)出現(xiàn)在同一個(gè)體的情況逐漸增加，NAFLD發(fā)生在接近1/3 CHB患者中[4]。Phunchai等[5]研究發(fā)現(xiàn)CHB合并NAFLD約占CHB患者的2/5，與非CHB人群相比，輕度脂肪肝在CHB患者人群中更為常見(jiàn)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，CHB合并NAFLD患者抗病毒治療病毒學(xué)應(yīng)答率顯著低于單純CHB患者[7]；且加速肝脂肪變性及肝纖維化進(jìn)展，增加肝硬化及肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)[8-12]，是導(dǎo)致死亡率升高的因素之一[13]。因此，CHB合并NAFLD成為新的研究熱點(diǎn)，中醫(yī)藥治療本病取得一定療效，本文對(duì)該病的中醫(yī)研究進(jìn)展概述如下。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

CHB合并NAFLD在中醫(yī)學(xué)中并無(wú)相對(duì)應(yīng)的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸屬于“肝痞”“脅痛”“積聚”及“肥氣”等相關(guān)疾病范疇，不同醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)有不同的看法。張揚(yáng)等[14]認(rèn)為CHB合并NAFLD的發(fā)生主要與“伏寒”有關(guān)，寒邪伏于體內(nèi)，寒伏少陰，損傷腎陽(yáng)，陽(yáng)不化氣，產(chǎn)生痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物相互膠結(jié)而致本病；趙晴[15]認(rèn)為本病是外感濕熱疫毒，正氣不足，正虛邪盛而發(fā)本病，屬本虛標(biāo)實(shí)，實(shí)為痰、濕、瘀、毒等病理產(chǎn)物，虛為肝脾腎虛；也有醫(yī)家認(rèn)為本病是在感染毒邪的基礎(chǔ)上，復(fù)因飲食不節(jié)、嗜食肥甘厚膩或素體脾虛、情志不暢等相合為病，初期以實(shí)邪為主，后期則屬虛實(shí)夾雜[16]。CHB與NAFLD均可損傷脾胃，運(yùn)化失調(diào)，濕濁內(nèi)生，蘊(yùn)于肝膽，肝膽疏泄失調(diào)[17]。汪濤[18]提出“郁證”貫穿慢性肝病發(fā)生發(fā)展的始終，并認(rèn)為氣機(jī)郁滯是導(dǎo)致CHB合并NAFLD的主要因素，氣郁導(dǎo)致臟腑氣血津液傳化失常，逐漸形成痰瘀等病理產(chǎn)物，“痰氣膠結(jié)而致瘀成虛”，最終形成本病。綜上所述，CHB合并NAFLD的病因無(wú)外乎外感疫毒或伏邪傷肝，病機(jī)多為肝郁氣滯、脾失健運(yùn)，導(dǎo)致痰濕內(nèi)蘊(yùn)、瘀血內(nèi)生，濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物蓄積體內(nèi)，其中最為關(guān)鍵的是痰濕瘀濁等病理產(chǎn)物瘀積膠著于肝，病性虛實(shí)夾雜，病位肝脾或及腎。

2 中醫(yī)辨證分型

不同醫(yī)家在臨床辨證中使用的辨證方法不同，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)存在差異，導(dǎo)致大家對(duì)CHB合并NAFLD疾病的辨證分型有著不同的見(jiàn)解，目前尚未對(duì)CHB合并NAFLD的中醫(yī)分型及診療方案形成較為統(tǒng)一的指南或?qū)＜夜沧R(shí)。薛敬東[19]根據(jù)CHB合并NAFLD本病的特點(diǎn)將其分為肝郁濕阻、肝脾不調(diào)及氣虛血瘀3個(gè)證型；段雪昭[16]認(rèn)為其有肝郁氣滯、濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝郁脾虛、痰濁內(nèi)阻、脾腎陽(yáng)虛等中醫(yī)證型；梁惠卿等[20]則是根據(jù)《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)》將其分為濕熱內(nèi)結(jié)、肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)、肝腎陰虛及脾腎陽(yáng)虛證，并通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)CHB合并NAFLD患者的中醫(yī)證型以濕熱內(nèi)結(jié)較為多見(jiàn)[21]。總之，目前對(duì)本病的中醫(yī)分型依據(jù)停留在參照病毒性肝炎辨證分型指南或非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)診療指南，缺乏大樣本、高質(zhì)量的中醫(yī)辨證臨床研究。

3 與西醫(yī)指標(biāo)關(guān)系

段雪昭[16]通過(guò)多重線性回歸分析，得出CHB合并NAFLD輕(CAP值：240～265 dB/m)、中度(CAP值：265.1～295 dB/m)脂肪病變時(shí)濕濁內(nèi)停證占比最多，而重度脂肪病變(CAP值：>295 dB/m)則是痰瘀互結(jié)證最多。研究發(fā)現(xiàn)，不同中醫(yī)體質(zhì)人群之間的肝功能及血脂水平存在差異[22]；陳惠軍等[23]通過(guò)研究中醫(yī)體質(zhì)與肝纖維化之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)體質(zhì)與肝纖維化之間存在相關(guān)性，某些中醫(yī)體質(zhì)甚至可能加速疾病的進(jìn)展。楊欣等[24]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)以及分子對(duì)接技術(shù)從中藥對(duì)CHB、NAFLD的作用靶點(diǎn)進(jìn)行分析，認(rèn)為黃連可能通過(guò)作用于促分裂素原活化蛋白激酶1、促分裂素原活化蛋白激酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶-3、天冬氨酸蛋白水解酶-3等靶點(diǎn)起到治療CHB及NAFLD的作用。目前對(duì)本病中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之間的關(guān)系研究較少，若要?dú)w納總結(jié)出其中的關(guān)系，還需要進(jìn)行大量的臨床相關(guān)性研究。

4 中醫(yī)治療

中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證論治，根據(jù)望聞問(wèn)切四診采集的資料進(jìn)行綜合分析，對(duì)中藥組方進(jìn)行加減，因人制宜，具有保肝、降血脂、抗炎癥及改善肝臟微循環(huán)的作用，且降低了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在治療CHB合并NAFLD上具有自身的優(yōu)勢(shì)。

4.1 中藥組方 降低患者血脂水平在治療CHB合并NAFLD中起著重要的作用。詹瀟瀟等[25]認(rèn)為“痰濕”是各種代謝成分堆積的統(tǒng)稱(以脂質(zhì)堆積為主)，是NAFLD的“標(biāo)”，治療應(yīng)以化痰祛濕為主。汪濤[18]使用“肝癖Ⅰ號(hào)”膏方聯(lián)合恩替卡韋治療此病肝郁脾虛證患者，在HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、改善患者臨床癥狀、降低生化指標(biāo)等方面都優(yōu)于單用恩替卡韋，且均未發(fā)生不良反應(yīng)；姚向波、楊建輝等[26,27]研究發(fā)現(xiàn)隸屬藏藥方劑的十味訶子湯通過(guò)改善門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑以及肝厚度，對(duì)肝功能、血脂水平以及肝臟微循環(huán)起到積極的作用；疏肝消脂湯及祛濕活血方也能降低患者血脂的水平、改善肝臟微循環(huán)、降低肝纖維化的進(jìn)展，并且能夠緩解CHB合并NAFLD患者肝區(qū)不適、乏力等臨床癥狀，療效均優(yōu)于單用抗病毒藥物的對(duì)照組，且研究期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[28，29]。

由此可見(jiàn)，中藥組方在促進(jìn)肝臟循環(huán)、降低血脂及改善臨床癥狀等方面具有自身的優(yōu)勢(shì)，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。在辨證論治、因人制宜的基礎(chǔ)上發(fā)揮中藥組方的療效是治療CHB合并NAFLD的方向之一。

4.2 中成藥 與中藥組方相比，中成藥具有攜帶及服用方便的特點(diǎn)，且研究發(fā)現(xiàn)其同樣具有改善肝功能、降低血脂以及抗纖維化的作用。肝蘇膠囊能夠改善CHB合并NAFLD患者的氧化應(yīng)激紊亂，改善肝功能，同時(shí)能夠抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，降低患者的血脂水平，具有保肝健脾的作用[30]；郭夢(mèng)[31]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)肝爽顆粒在臨床療效上與肝蘇膠囊相似，不僅能有效降低CHB合并NAFLD患者的受控衰減參數(shù)(CAP)值，還可以明顯改善患者肝纖維化、降低肝臟硬度值，具有保肝及抗纖維化的作用。說(shuō)明中成藥在治療CHB合并NAFLD時(shí)，同樣具有降血脂、改善肝纖維化等作用，可作為臨床用藥選擇之一。

5 總結(jié)與展望

CHB合并NAFLD的發(fā)病率出現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，其治療效果及預(yù)后較單純的CHB患者差，單一西醫(yī)治療本病療效不佳。中藥以其多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多通道的作用特點(diǎn)在臨床治療中取得一定的治療效果，然臨床設(shè)計(jì)存在諸多問(wèn)題，缺乏高質(zhì)量臨床研究文章，影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。目前CHB合并NAFLD缺乏中醫(yī)辨證的客觀化研究，且鮮見(jiàn)中藥治療本病的作用靶點(diǎn)及西醫(yī)作用機(jī)制的研究。規(guī)范準(zhǔn)確的中醫(yī)辨證是中醫(yī)臨床治療的核心基礎(chǔ)，CHB合并NAFLD的中醫(yī)病因病機(jī)及辨證分型尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，如何對(duì)本病進(jìn)行中醫(yī)辨證仍是目前研究的關(guān)鍵。中醫(yī)證型的辨證方法多，比如氣血辨證、八綱辨證、三焦辨證、六經(jīng)辨證、衛(wèi)氣營(yíng)血辨證等，證型的研究較為復(fù)雜，而證型的本質(zhì)無(wú)非是證素的不同，朱文峰教授提出的“證素”辨證，為本病提供了辨證指導(dǎo)思想，建立“證候-證素-證名”的辨證新體系，馭繁為簡(jiǎn)，可能在辨識(shí)證候的相兼錯(cuò)雜和輕重緩急上起到執(zhí)簡(jiǎn)馭繁的作用。