中西醫結合治療慢加急性肝衰竭的臨床研究進展*

呂建林 毛德文 柳琳琳 張文富 陳月橋 王秀峰 王光耀

1.廣西中醫藥大學第一附屬醫院 (廣西 南寧， 530023) 2.廣西中醫藥大學

諸多因素均會導致肝衰竭(LF)，此病病理表現為肝細胞廣泛性壞死，臨床癥候群為生物轉化功能不良、肝腎綜合征、凝血功能不良等一類重度肝臟損害類病變，是各種進展性肝臟病變的最末期[1]。我國于2006年公布了首個LF指南[2]，同時對其進行類型劃分，具體包括: 急性肝衰竭(ALF) 、亞急性肝衰竭(SALF) 、慢加急性肝衰竭(ACLF) 和慢性肝衰竭(CLF)。ACLF是肝衰竭中常見的類型，多由慢性肝炎發展而來，其進展迅速，病情危重，預后不良，病死率極高，據不完全統計[3]，其病死率可高達80%，且發病率呈遞增趨勢。目前，尚無治療ACLF的特效藥，現臨床上多采用抗病毒、免疫調節等傳統療法，但病毒的耐藥等因素使治療效果差強人意，雖有肝移植，人工肝替代治療等新型技術，但存在供體短缺，價格昂貴，并發癥多等弊端[4]。中西醫結合在肝衰竭的治療中優勢明顯，研究表明[5]，中藥可通過抑制Fas/FasL結合、抑制Caspase途徑，進而干擾死亡受體與其配體銜接，從而發揮減少肝細胞凋亡，清除內毒素等作用，與常規西醫治療相結合，實現拮抗肝衰竭，減緩疾病進程等作用。本文在循證醫學支持下，對現階段ACLF的診療方案進行歸納總結如下。

1 慢加急性肝衰竭定義及病因

1.1 定義 基于最新指南，可將ACLF理解為[6]：在已患慢性肝病前提下，短期內見急性肝功能失代償以及LF表現。主要包括以下幾個方面：①存在明顯的消化道癥狀，乏力；②短期內見黃疸加深現象，相較正常水平，血清總膽紅素(TBil)高出10倍或日升高值達17.1 μmol/L及以上水平；③凝血功能不良：在證實非其他病因后，凝血酶原活動度(PTA)為40%及以下水平；④出現失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。

1.2 發病機制 LF發病機制復雜，目前比較主流的學說均認為與炎癥應答、免疫系統失衡有關[7-9]。炎癥因子與抗炎癥因子參與疾病進展的全過程，在我國乙型肝炎病毒為肝衰竭的首要致病因素，在肝炎病毒的刺激下，激活大量補體，募集IFN-γ陽性分泌細胞、中性粒細胞等炎癥細胞，引起炎癥反應，從而導致肝細胞的大面積凋亡，加速肝衰竭。肝臟不僅為免疫器官，更是接受免疫攻擊的靶器官，免疫應答系統的紊亂是導致肝衰竭發病的重要機制之一，患者體內的Kupffer 細胞被活化后與Toll樣受體相結合產生大量炎癥介質，導致免疫機能失衡加劇，使得肝細胞壞死速度加快[10]。

1.3 病因病機 中醫學并沒有肝衰竭這一病名，結合患者癥狀、體征等現將其歸屬于“黃疸”范疇，《黃帝內經》中曾記載：“中央生濕，濕生土，其用為化，其色為黃。”認為其病因為肝膽脾胃濕熱，濕熱蘊結三焦，熏蒸肝膽，阻滯膽道，久則熱毒蘊結于里，致使身目俱黃。張錫純所論著的《醫學衷中參西錄》亦曾記載：“不知人之元氣，根基于腎，而萌芽于肝”。結合各醫家觀點，現多認為其病位在肝，病機為虛實夾雜，實為濕熱、瘀血，虛多為疾病后期脾腎不足[11]。

2 常規西醫治療

2.1 病因治療 在我國，以HBV為代表的肝炎病毒是引起LF的主要病因之一，早期有效的抗病毒治療可減少肝細胞的免疫損傷以及免疫細胞誘導的炎癥反應，減輕炎性細胞的浸潤，改善肝功能，并減緩疾病進程[12]。根據相關指南，臨床常選用核苷酸或核酸類藥物進行抗病毒治療，例如拉米夫定、恩替卡韋等[13]。此外，用藥的時機及方案亦對疾病的控制和預后有著不容忽視的影響。有臨床對照試驗研究核酸類藥物治療肝衰竭的療效，其中，拉米夫定組與恩替卡韋組的有效率分別為58%、59%，明顯高于對照組，進一步證明早期抗病毒治療可為肝細胞的再生爭取寶貴時間[14]。但有學者持否定態度，認為肝衰竭的預后與血清膽紅素、PTA及血清甲胎蛋白等有關，而抗病毒治療僅可起到改善肝功能的作用，卻無法從根本上改善預后，提高生存率。Cui等[15]采用平行對照試驗將104例ACLF患者隨機分為3組，分別為恩替卡韋組、拉米夫定組和對照組，試驗結果顯示3組的生存率無明顯差異。因此，對于ACLF預后，抗病毒療法具備有效性與否依然未達成共識。

2.2 免疫治療 在疾病中后期，機體處于免疫麻痹狀態，免疫功能紊亂，防御能力顯著下降，更易遭受病原微生物侵害[16]。肝衰竭患者多伴有門靜脈高壓，同時容易誘發腹膜炎、重癥肺炎、膿毒血癥等嚴重并發癥，加重組織細胞的受損程度，加快疾病進程。糖皮質激素在抗炎過程中擔任重要角色，其主要通過抑制T細胞等淋巴細胞以及肝細胞膜ICAM-表達，阻止過強免疫引發的肝臟損傷，同時減少TNF-α、IL-1等炎性介質的釋放，可極大程度的抑制免疫激活和炎癥反應，進而延緩疾病進程[17，18]。通過試驗觀察，陳從新等[19]發現，糖皮質激素治療組LF的發生率與病死率方面相較常規治療組皆偏低，同時2組患者在感染發生率、出血發生率等方面未表現出明顯不同。但依然應顧及激素的不良反應與激素應用的潛在危險性，諸如消化道出血、免疫抑制、骨質疏松等，因此依然應謹慎應用激素。

2.3 人工肝個體化治療 隨著醫學的進步以及相關機構對肝衰竭領域的深入研究，人工肝個體化治療技術不斷地完善及發展，其主要是通過模擬肝臟清除內毒素，補充人體所需物質等生理功能，為肝細胞再生修復獲取時間，或為肝移植做準備[20]。個體化治療技術主要包括血漿置換、血液透析、分子吸附等[21]。隨著新技術陸續出現及應用，肝衰竭的預后得到了一定程度的改善，病死率亦有下降趨勢。

2.4 肝移植 目前，肝移植是根治ACLF的唯一治療手段，我國的肝移植技術取得了令人矚目的突破性進展，據不完全統計，肝移植術后患者10年生存率可達70%。然而因手術難度高、供體不足、治療花費巨大等問題，對肝移植的廣泛推行造成極大限制[22，23]。

3 中西醫結合治療

LF逐漸形成了“常規治療-人工肝個體化治療-肝移植”的診療體系，但內科治療無確切的特效藥，外科亦存在供體短缺、風險大、費用昂貴等問題，因此LF的病死率仍居高不下，探尋新的治療手段迫在眉睫[24]。面對LF發病機制的復雜性以及癥候的多變性，中醫憑借其特有的理論體系，從整體出發辨證施治，在常規治療的基礎上，配合中醫藥治療，極大程度的改善了患者預后，降低了病死率。臨床上現多以解毒涼血，健脾化濕為主要治法。

3.1 中醫聯合西醫內科治療 ACLF以毒熱瘀結型較為多見，臨床以解毒化瘀祛濕為法，方劑選用涼血解毒方為基礎方，辨證加減，其主要藥物組成為茵陳、梔子、蒲公英、丹參、牡丹皮、紫草、生地黃、黃芩、黃連、升麻、茯苓、白術、黨參等[25,26]。王開霞等[27]通過實驗證實，中藥組模型小鼠的MCP-1、IL-10下降較對照組明顯，MCP-1是炎癥細胞的趨化因子，IL-10由單核巨噬細胞產生，兩者均有減少炎癥因子表達的作用，經過對比此指標，推測涼血解毒方可發揮以下功能：減少炎癥因子的生成，改善炎癥反應。研究證實HMGB1屬于高遷徙率族核蛋白，可刺激Kupffer細胞及巨噬細胞釋放TNF-α和IL- 6等促炎因子，在實驗中，中藥組小鼠血清中HMGB1的表達量顯著低于模型組，進一步證實中藥能夠使HMGB1表達下調，對Kupffer細胞施以調節，由此抑制肝細胞凋亡，使肝功能得到改善[28，29]。劉慧敏等[30]設計臨床對照試驗，將105例ACLF患者隨機分為西醫組和中西醫結合治療組，中西醫結合組是在西醫治療的基礎上服用解毒活血方，48周后，兩組患者的病死率分別為21.88%和39.02%，此外中西醫結合組中患者TBil、DBil等指標下降程度均高于西醫組，MELD評分下降程度亦大于西醫組，隨訪1年后，中西醫結合組患者的病死率同比西醫組下降14.71%，進一步提示中西醫結合療法的可行性。清熱解毒、涼血化瘀類中藥可協同干細胞移植上調Bcl-2 mRNA，下調Bax mRNA表達，清除內毒素及炎癥物質，改善內環境，抑制肝細胞凋亡，為中西醫聯合療法提供新思路。解毒涼血方中的中藥提取物姜黃素可誘導DNA上的NF-κB啟動子易位進而抑制NF-κB途徑，進而抑制炎癥因子的轉錄，減少肝細胞凋亡[31]。復方甘草酸苷可抑制FasL與Fas的特異性結合，抑制Caspase-3的表達，阻斷凋亡信號的傳導，避免因產生Caspase 家族級聯反應而導致的細胞凋亡，進而起到保護肝細胞的作用[32]。此外馬文校等[33]使用解毒化瘀類方劑三黃茵赤湯治療ACLF時發現，其可抑制Caspase-3的表達，使大鼠肝內脂質過氧化物丙二醛 (MDA)含量降低，從而增加抗活性氧化物歧化酶(SOD)的活性，下調轉氨酶血清含量，釋放保護肝細胞效能；毛德文等[34]亦通過研究證實解毒化瘀方可提高血清中谷胱甘肽(GSH)的含量，抑制MDA聚集，減輕氧化應激反應，保護肝線粒體，亦可避免肝細胞受損；同時總結出濕熱瘀毒互為因果，瘀熱相結造成宿主病毒復制及誘發炎癥反應，是肝細胞損傷的基本病機，邪毒內陷加重內毒素積累誘發肝細胞進行性凋亡，加重肝損。由于肝衰竭為慢性消耗性疾病，疾病后期往往氣血虧虛，治法上則多在化瘀祛濕的基礎上加以扶正，多加用人參、黨參、地黃等補虛藥，人參皂苷(G-Rg1)可抑制JNK/MAPK通路，干預ERS 相關信號分子的表達，阻斷細胞凋亡的作用機制，保護肝內細胞，延緩肝臟缺血再損傷的進程[35]。由此，在西醫常規治療的基礎上，病證結合辨證選方，可降低ACLF的病死率，成為肝衰竭新的診療特色。

3.2 中藥保留灌腸 腸源性內毒素是導致ACLF的重要機制之一，疾病后期常伴有嚴重消化道癥狀且合并胃粘膜受損，結合腸粘膜天然吸收的生物膜特性，中藥保留灌腸可調節腸道微生態環境，清除內毒素，對輔助治療ACLF有著顯著的療效，在并發癥的治療上開辟新思路[36]。李海鳳等[37]通過研究發現，赤芍承氣湯高位保留灌腸聯合常規西醫治療，可極大程度上減少腸源性內毒素的產生以及TNFct的釋放，進而起到保護肝細胞膜，避免其凋亡的作用，從而有效改善肝功能及凝血指標，同時在有效率方面，治療組相比對照組偏高10%，具備確切療效。羅思[38]通過對68例ACLF患者進行隨機分組，治療組患者在對照組基礎上使用中藥灌腸治療組與對照組的有效率分別為72.73%、38.71%，進一步證實中藥保留灌腸的有效性。

綜上所述，隨著研究不斷深入，ACLF的治療雖取得一定程度的進展，但病死率仍居高不下，臨床尚未發現特效藥，人工肝、肝移植等新興技術面臨供體短缺，費用昂貴等問題，使其推廣及應用受到嚴重限制，發展亦進入瓶頸期。近年來，隨著祖國傳統醫學的發展，中醫藥逐漸進入人們的視野，醫者也展開了研究中醫藥治療ACLF的熱潮，改變傳統單一的治療模式，將中醫與西醫相結合，內治與外治相結合等治療方式，設計新的診療方案，臨床上也不斷證實中西醫結合治療慢加急性肝衰竭的療效，因此，中西醫結合治療ACLF有著廣闊的發展前景，我們應加快探索步伐，明確其發病機制，構建一套更加適合臨床的診療模式。