肝硬化食管靜脈曲張及出血風險影像學研究進展

劉宏，劉光耀，4，周俊林*

作者單位：1.蘭州大學第二醫院放射科，蘭州 730030；2.蘭州大學第二臨床醫學院，蘭州 730030；3.甘肅省醫學影像重點實驗室，蘭州 730030；4.蘭州大學第二醫院核磁共振科，蘭州 730030

食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)及食管靜脈曲張出血(esophageal variceal bleeding，EVB)的主要病因是門靜脈高壓。各種原因引起的肝硬化導致肝內血流阻力增高和(或)血容量增加，均可引起門靜脈壓力升高[1]。門靜脈壓力持續升高會導致門-體側支循環形成，食管下段及胃底靜脈曲張是最常見的側支循環，所以門靜脈高壓最容易并發EV，而EV導致的EVB病死率高，是最常見的消化系統急癥之一[1-2]。

近年來，國內外有關肝硬化門靜脈高壓EV和EVB的無創性診治研究取得了一定進展[1,3-5]，然而，肝硬化患者中每5%～15%可發生不同程度的EV[1]，首次出血后6周內病死率達15%～20%[3]，肝功能Child-Pugh C級合并EVB患者病死率高達30%～40%[4]。若未行預防措施，1年再出血率約60%，病死率接近20%[3]。因此，提前預測、防治肝硬化門靜脈高壓EVB對改善疾病預后、甚至降低病死率具有重要意義。雖然胃鏡(食管-胃-十二指腸內鏡，esophagogastroduodenoscopy，EGD)是檢測EV和EVB的金標準[2]，但因其創傷性大，患者依從性較差，臨床應用受到限制，亟需新的方法替代。近年來許多研究[6-8]以無創性方式預測高危EV的存在，其中應用最廣泛的無創EV篩查方法是BavenoⅥ指南[7-8]，該指南建議肝硬度＜20 kPa且血小板計數＞150 000/μL的代償性晚期慢性肝病(compensated advanced chronic liver disease，cACLD)患者可避免內鏡篩查。該指南的提出為應用影像學方法對EV進行無創性診斷奠定了基礎，但其所用的超聲彈性成像技術臨床推廣度尚有爭論[7-10]，仍有一定數量的EV患者被漏診，并且仍有部分患者進行了不必要的內鏡檢查。如果決定采用無創性方法來替代胃鏡檢查，在成本節約、可用性和患者依從性方面的潛在益處必須與誤診和不恰當治療引起的潛在風險權衡。

在此，筆者總結了目前關于肝硬化EV和EVB影像學診斷方面的文獻，分析了幾種已經被提出作為無創替代胃鏡的方法，同時強調了仍存在的問題，并提出了今后可能的發展方向。

1 超聲(Ultrasound)

超聲對肝硬化門靜脈高壓EV的診斷，除了常規測量指標，主要通過彈性成像技術對肝脾硬度的測量來評估EV程度。Bintintan等[11]研究發現門靜脈阻力、肝血流動力學指數(門靜脈直徑/門靜脈平均血流速度)、脾門靜脈指數(脾臟長徑×脾臟短徑/門靜脈平均血流速度)是EV的最佳預測因子。國內學者[12]研究表明超聲造影獲得的食管下段黏膜厚度是一種新的、方便的、無創的評價肝硬化患者EV的參數。Stefanescu等[13]和Jansen等[14]采用二維剪切波彈性成像(2-dimensional shear-wave elastography，2D SWE)技術通過測量肝脾硬度來預測EV的存在，發現肝臟2D SWE技術與血小板計數相結合的模型是一種很有前途的非侵入性技術，可以用于評估代償性晚期慢性肝病患者的EV，當肝臟2D SWE肝臟硬度大于19 kPa并且血小板計數小于10 000/μL時能夠判斷EV的存在，準確率為83.07%，特異度與敏感度分別為84.6%、80.8%。Kim等[15]基于超聲彈性成像研究顯示脾硬度與EV的存在、嚴重程度和EVB風險顯著相關。黃顯光等[16]研究發現瞬時彈性成像技術Fibroscan值是肝硬化患者EVB最可靠的預測因子，盡管診斷準確度低，但可作為EVB的初步篩查工具。

盡管超聲彈性成像在門脈高壓、EV及EVB的無創性診斷領域有很大的貢獻，但不同超聲成像技術因受到諸如肋間隙狹窄、腹水及肥胖等多種因素的影響，使部分患者的檢查受到限制，并且超聲彈性成像因其敏感度及特異度不高等原因在部分國家及地區難以推廣。

2 計算機斷層成像(computed tomography，CT)

多項研究[17-18]通過腹部多層螺旋CT增強掃描及CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)由有經驗的放射科專家評價EV的存在及分級，發現與胃鏡有較高的一致性，但研究[18]結果顯示多層螺旋CT對于EVB風險的預測準確度有限。Tseng等[19]通過Meta分析發現CT可能取代內鏡作為診斷EV的主要篩查工具，但是考慮到其特異度較差，對結果的解釋應謹慎。同樣的研究[20]發現CT增強掃描對評價是否存在EV的敏感度約90%，但特異度只有50%。Kim等[21]研究發現使用CT食管造影可以分級EV，區分低、高EVB風險的EV，并且比內鏡檢查具有更好的患者接受度。Shen等[22]發現320排螺旋CT增強掃描對EV的檢出和分級及EVB風險預測是一種有用的工具。另有研究[23]發現CT中EV直徑與EVB風險直接相關。CT血管成像(computer tomography angiography，CTA)能清楚地顯示門體側支循環，注入對比劑后，可以直接觀察食管及食管周圍的靜脈[21]，但由于肝臟具有肝固有動脈及門靜脈雙重供血的特點，其血流動力學較為復雜，門靜脈CTA雖然可將其解剖形態完整的顯示出來，但是僅針對血管直徑與面積進行檢測，無法評估其血流動力學情況[24]。Wan等[25]通過CT門脈造影(CT portography，CTP)測量食管遠端靜脈曲張來評估EV的嚴重程度，研究發現EV體積可作為一種新的有效的評價EV的指標，基于CTP的EV體積、直徑和橫截面積可區分肝硬化患者的輕、中度和重度EV。

近年來多項研究發現能譜CT指標可反映肝臟血流動力學改變[26-29]。能譜CT是由高、低能量(140 kVp和80 kVp)在0.5 ms內實現瞬間切換后采集兩組不同物質密度投影數據，重建出40～140 keV共101個能量級的虛擬單能量圖像[30-31]，注入含碘對比劑后，能夠通過提供碘(水)基圖，直觀地定量分析組織器官的攝碘情況，從而間接反映其血供狀況[32]。能譜CT在EV和EVB判斷方面的研究以國內學者發表文章為主，國外研究不多，國內王芳等[33-34]研究顯示能譜CT胃左靜脈指數可以用來評估EV嚴重程度及出血風險。韓昕君等[35]通過能譜CT測量脾臟血流動力學參數發現脾臟碘容量可反映EV程度，無創預測重度EV。普通CT及CTA僅能評估血管形態學變化，而能譜CT除了可觀察門靜脈系統的解剖情況外，還可定量分析肝硬化門靜脈高壓EV患者門靜脈系統的血流動力學變化情況，可能在肝硬化門靜脈高壓EV分級及EVB風險預測方面有一定幫助。

3 磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)

MRI以往研究多以測量肝脾體積、血管斷面面積及血流參數等來評價肝硬化EV程度及其出血發生風險。Morisaka等[36]研究發現門靜脈流率及橫斷面面積、肝硬度、MRI明顯顯示的EV等可作為獨立預測因子區分是否存在EV，其中門靜脈流率和MRI明顯顯示的EV與EV嚴重程度存在相關性。Takahashi等[37]通過對比研究34例膽管閉鎖患兒的肝硬化EV磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)與內鏡表現，發現MRA對該類EV的檢出并不準確。吳卓等[38]發現三維動態對比增強磁共振血管成像(three-dimensional dynamic contrast-enhanced MRA，3D DCE MRA)可全面顯示EV，對EV的評價與內鏡結果呈正相關，食管壁外靜脈的出現可能降低重度EVB的危險性。3D DCE MRA測得EV直徑與內鏡分級呈相關性，r值為0.544～0.878(P＜0.01)。

近幾年來，越來越多的研究通過磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)、4D FLOW、擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)等功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)來預測EV程度及EVB風險。MRE在EV和EVB研究方面主要集中在肝脾硬度的檢測上，通過檢測脾硬度來間接判斷是否存在EV[39-40]，尚未發現有直接對EV和EVB進行檢測或成像的研究。Morisaka等[39]應用MRE技術發現肝臟及脾臟硬度值均與慢性肝病所致的EV程度獨立相關，其中脾硬度、肝硬度優勢比(95%CI)及P值 分 別 為1.25(1.04～1.68)，P=0.018；1.52(1.13～2.17)，P=0.006。Yoon等[41]通過肝脾MRE來預測兒童肝纖維化患者的EV程度，發現脾臟硬度值對EV具有較好的診斷效能，其受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積為0.844，其敏感度和特異度分別為83.3%和81.3%。Motosugi等[42]發現使用4D Flow MRI定量測定奇靜脈血流量及門靜脈分流變化是預測EVB風險的有用標志物。另有研究[43]認為脾臟的ADC值可預測肝硬化EV的發生，并與其他實驗室指標(Child評分、血小板計數和凝血酶原時間)具有相關性。Mesropyan等[44]用MRI定量T1和T2 mapping及肝臟、脾臟的細胞外容積(extracellular volume，ECV)來評價門脈高壓及EVB、腹水等并發癥的發生，發現脾臟的ECV與門靜脈高壓水平密切相關。

從當前的研究趨勢來看，MRE、4D flow、DWI及fMRI在肝硬化EV程度診斷及EVB風險預測方面效能相對較好，具有一定的研究前景，但該方面的研究數量較少，需進一步充實研究進行驗證。

4 影像組學(radiomics)

影像組學可從影像圖像(MRI、CT、超聲等)中提取大量的定量影像學特征，實現圖像到大數據的轉換，是一種新興的利用醫學影像大數據進行定量分析預測的方法。

目前，影像組學在肝臟研究領域主要集中于肝腫瘤的診斷、療效評估及預后預測[45-47]，在肝臟彌漫性病變及血管病變方面研究較少。Liu等[48]基于385例肝硬化患者，建立了一種名為rHVPG的影像組學模型(包含11個組學特征)，用于預測肝硬化患者門靜脈高壓的發生概率，研究表明該模型的預測結果與實際結果顯著相關，模型的ROC曲線下面積為0.849(0.786～0.911)，四個外部驗證模型的ROC曲線下面積分別為0.889(0.752～1.000)、0.800(0.614～0.986)、0.917(0.772～1.000)、0.827(0.618～0.911)，可有效地用于肝硬化患者門靜脈高壓的個體化預測。Tseng等[49]學者也構建了一項CT影像組學模型來無創性預測門脈高壓及患者結局，發現該模型可準確地預測門靜脈壓力值，ROC曲線下面積為0.866。可見影像組學在肝硬化門脈高壓的預測方面具有較大價值。Shang等[50]納入136例患者通過計算肝左葉和肝右葉影像組學評分結合臨床相關特征來預測肝硬化患者EV嚴重程度，發現包含有肝左葉影像組學評分的多參數諾模圖和橫斷面積預測效能在訓練集(C指數0.953，95%CI0.892～0.973)和驗證集(C指數0.938，95%CI0.841～0.961)均較高，可成為胃鏡金標準的良好的補充。Yang等[51]基于CT影像組學和相關臨床特征建立了3項模型，并比較了其預測乙肝肝硬化繼發EVB風險的性能，其中無論在訓練集還是驗證集綜合模型的ROC曲線下面積均較影像組學模型和臨床模型高(訓練集：0.83±0.09 vs.0.64±0.08 vs.0.82±0.10；驗證集：0.64 vs.0.61 vs.0.61)。可見影像組學預測肝硬化門靜脈高壓及其并發癥EV分級和EVB風險方面的研究雖然較少，但其診斷準確性較高，為臨床提供了一項無創準確性較高的診斷和預測方法。

綜上所述，肝硬化EV及EVB風險無創性評估是臨床亟待解決的問題，目前影像學成為其主要的研究方向之一。普通超聲、MRI及MRA、CT及CTA在肝硬化EV及EVB無創性診斷方面有很大貢獻，但超聲成像因其主觀性較強使研究結果受到影響；常規MRI及MRA、CT及CTA雖然比較客觀，但僅能評估血管形態學變化。肝硬化門靜脈高壓時血流動力學變化非常復雜，而功能性影像學成像如超聲彈性成像、能譜CT、fMRI等可定量分析血流動力學變化情況，在肝硬化門靜脈高壓EV分級及EVB風險預測方面有一定價值。目前超聲彈性成像研究成果顯著，BavenoⅥ指南建議對于肝硬度＜20 kPa且血小板計數＞150 000/μL的cACLD患者，可以避免內鏡篩查。其他功能性影像學成像在EV分級及EVB風險預測方面各項研究納入的參數參差不齊，研究數量較少，目前尚沒有明確的統一的診斷標準。因此，繼續擴展研究并結合多模態影像學及基于不同影像技術的影像組學可能為EV及EVB風險評估提供新的研究思路，為個體化精準治療提供決策依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。