A20單倍劑量不足1例并文獻復習

尹美娜，張東風，劉福娟

男，9歲，主因關節疼痛6周入院。6周前患兒雙膝關節疼痛，伴晨僵，無腫脹，家長未重視。4周前出現發熱，體溫最高39.5℃，當地醫院查血WBC 14.5×109/L，紅細胞沉降率52 mm/h，給予“阿莫西林克拉維酸鉀”靜脈滴注，治療3 d，患兒體溫正常，膝關節疼痛加重。1周前患兒雙膝關節腫痛。2 d前出現雙肘關節腫痛活動受限。關節超聲：雙側膝關節髕上囊滑膜增厚，左側膝關節髕上囊積液，雙腕關節背伸肌腱局部腱鞘稍增厚；包繞左肘關節周圍滑膜增厚，右肘關節少量積液。患兒第2胎第2產，出生體質量3.0 kg。既往反復口腔潰瘍病史(每年發病5～6次)，疼痛感時輕時重，自行外用藥物(具體不詳)，持續3～4 d可愈合。近1年患兒肛周反復潰瘍，外用藥膏(具體不詳)，3～5 d好轉，無外生殖器潰瘍，大便3～5次/天，外觀正常，患兒母親有反復口腔潰瘍病史，未就醫。體格檢查：T 37.3℃，P 98次/min，R 22次/min，BP 106/60 mmHg，身高128 cm,體質量22 kg，BMI 13.4 kg/m2。頸部及腹股溝觸及數個腫大淋巴結。口唇、甲床稍蒼白，左頰黏膜可見2個小潰瘍；腹軟，肝肋下1 cm，脾肋下2 cm可觸及，質軟邊銳，無壓痛。雙膝、雙腕、雙肘關節，屈曲及伸展受限，頸部后仰及左右旋轉受限。查血常規示WBC 10.5×109/L，N 82.1%，Hb 89 g/L，PLT 519×109/L；CRP 88.24 mg/L；便常規WBC 6～9/HPF，RBC 3～5/HPF；便鈣衛蛋白>1 800 μg/g(<200 μg/g)；慢性炎性腸病譜、皮膚針刺試驗陰性。紅細胞沉降率114 mm/h；IgA 5.68 g/L，IgG 16.57 g/L；RF 13×103U/L，肝腎功能、ASO、抗ds-DNA抗體、ANA、CCP、HLA-B27、ANCA均正常。腹部超聲：肝脾大、實質回聲稍增多；升結腸腸壁增厚，回聲減低并周圍系膜水腫；雙側腹股溝區及頸部淋巴結稍大。骨髓穿刺：粒系比例增高。給予康復新漱口及萘普生口服。住院期間患兒反復腹痛，大便次數多，便培養未見異常；胃腸內鏡：多發性潰瘍，病理示輕度慢性胃炎，輕度慢性腸炎。患兒關節疼痛明顯，給予口服塞來昔布，靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉，關節疼痛部分緩解，但胃腸道癥狀緩解不明顯，加用生物制劑(英夫利西單抗)。抽取患兒和其父親血液進行基因測序，結果示患兒TNFAIP3基因exon2～9雜合缺失，HGMD數據庫未見文獻報道。患兒父親qPCR結果提示無變異，由于未收集到患兒母親樣本，未行qPCR驗證。診斷為A20單倍劑量不足，與患兒臨床表型一致。經治療，患兒關節腫痛、腹痛消失，大便次數正常，口腔潰瘍愈合后出院。隨訪患兒無異常，現定期輸注英夫利昔單抗。

討 論A20單倍劑量不足(haploinsufficiency of A20，HA20)病因不明，為常染色體顯性遺傳, 由腫瘤壞死因子α誘導蛋白3(tumor necrosis factor α-induced protein 3，TNFAIP3)基因突變導致的一種罕見早發性自身炎性反應及自身免疫性疾病，2016年Zhou等[1]首次報道。其具有發病年齡早、有家族性特點，通常認為是一種罕見的單基因自身炎性反應性疾病(autoinflammatory disease，AID),臨床表現異質性強，大部分以早發口腔、生殖器及胃腸道潰瘍，表現類似白塞病，實驗室檢查無特異性抗原、特異高滴度抗體及致敏T淋巴細胞產生[2]，需全外顯子輔助診斷該病。至2019年9月我國報道HA20病例共13例[3]，大部分HA20患者TNFAIP3基因為無義突變或移碼突變，少部分存在錯義突變[4],未見外顯子缺失的報道，本例患兒以關節炎為突出表現，且功能活動障礙進行性加重，同時具有HA20最常見的消化系統潰瘍，基因檢測提示2～9外顯子缺失，有待于臨床進一步積累經驗。結合HA20的發病機制，導致其兼有自身免疫病和自身炎性反應性疾病的多種表現。HA20 最為常見的臨床表現為口腔、生殖器潰瘍，周期熱和消化道癥狀，皮疹和關節炎有報道，少部分患者還有肝脾大、眼部受累(葡萄膜炎)等臨床表現，合并橋本甲狀腺炎亦常見。實驗室檢查主要為炎性指標(紅細胞沉降率、CRP等)明顯升高，免疫球蛋白、補體、淋巴細胞無明顯異常，低至中度自身抗體滴度升高。臨床中若遇到反復口腔及生殖器潰瘍、假性毛囊炎樣、結節性紅斑等皮疹、葡萄膜炎、中樞神經系統改變等，應注意HA20與白塞病、炎性腸病相鑒別。因HA20起病年齡更早，多有家族史，部分患者可有低滴度的自身抗體陽性、關節炎等表現，有家族史的橋本甲狀腺炎也應該受到足夠重視，盡快行基因檢測，明確診斷。

HA20近年逐漸被認識，目前尚無治療規范，主要采用糖皮質激素、免疫抑制劑及生物制劑。因HA20系A20對核因子κB通路的負調控作用減弱，導致核因子κB通路介導的促炎細胞因子表達增多，糖皮質激素治療有效，但不良反應需高度重視。免疫抑制劑效果差異大，應根據患者病情、經濟狀況等考慮。

可優選新型生物制劑腫瘤壞死因子拮抗劑或IL-1受體拮抗劑，對抑制全身炎性反應有臨床療效[5]。目前HA20的治療仍缺乏臨床經驗，存在較大的難度，需不斷積累臨床經驗。