新輔助治療在乳腺癌中的應用現狀與進展

劉龍騰，何淑蓉（通訊作者），王 晶

（1北京醫院<國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究院>病理科 北京 100730）

（2首都醫科大學附屬北京同仁醫院病理科 北京 100041）

早期乳腺癌患者的治療涉及三種主要的治療方式：手術，化療和放療。傳統上，對乳腺癌患者術后進行化療。然而近年來，新輔助治療已被視為同等有效的選擇。盡管主要建議絕經后激素受體陽性的患者接受新輔助抗激素治療，但新輔助治療越來越多地用于所有乳腺癌亞型。新輔助治療可提高保乳手術率并可監測治療反應，并為個體化治療方案和藥物開發提供獨特的機會[1]。現代治療策略是針對乳腺癌分子分型量身定制的，允許采用更具個體化的治療方法。越來越多的證據表明，傳統治療方式順序的改變可能會優先改善某些早期乳腺癌患者的預后。

1.概述

1.1 適應證

對于腫瘤較大又希望保留乳房的患者，可在術前采取新輔助治療來達到縮小腫瘤，降低癌癥分期的效果。

對于雌激素受體（ER）陽性的絕經后婦女，新輔助內分泌治療是一種可能的治療方法[2]。從歷史上看，新輔助內分泌治療僅用于年老體弱的ER陽性乳腺癌患者。然而，最近對應用這種治療方式的絕經后年輕婦女的研究表明，治療效果與年齡增長之間沒有相互作用，這證明新輔助內分泌治療在年輕絕經后婦女中的接受程度有所增加。但是，對于絕經前婦女，新輔助內分泌治療仍在研究中。

1.2 目的及意義

新輔助治療最直接的好處是針對大的乳腺原發性腫瘤可能會被降級，進而有機會進行保守手術而不是乳房根治切除術。第二個理論優勢在于提高存活率。手術和隨后的傷口愈合在生理上刺激了許多生長因子，這些生長因子也可能促進殘留腫瘤的生長。有實驗數據支持這一假設，并提示術前化療可能會抑制這一過程。研究人員[3]在6個不同的腫瘤宿主系統中發現，原發腫瘤切除24 h后，轉移的標記指數增加，腫瘤倍增時間縮短，腫瘤大小增大。這種效應被發現與一種可傳播的血清生長因子有關，當靜脈注射到與供者腫瘤相似的受者體內時，這種生長因子會引起相同的動力學變化。這些研究的一個耐人尋味的特點是，環磷酰胺化療和手術前給予的他莫昔芬都阻止了這些動力學變化，抑制了腫瘤生長和延長了生存期。第三個理論優勢是，腫瘤本身可以用來作為體內治療反應的衡量標準。常規輔助化療的一個主要缺點是，對每個患者的治療都是“盲目的”，無法評估個人的臨床益處。此外，傳統的新藥治療佐劑試驗需要多年才能成熟，生存和無病生存是關鍵的終點。如果術前化療的短期反應能被證明是長期療效的有效替代指標，這將對個體化治療和更快地評估新的治療方法都有重要的意義。

2.新輔助治療療效影響因素

隨著分子生物學的發展，現代乳腺癌已經是基于分子分型進行治療。根據St. Gallen國際共識定義的乳腺癌亞型有三陰性乳腺癌、HER2陽性乳腺癌、Luminal A型及Luminal B型乳腺癌。基于分子分型進行新輔助治療的研究發現，三陰性乳腺癌亞型、HER2陽性、Luminal A型、Luminal B型的病理完全緩解（PCR）率分別為30.9%（17/55）、25.9%（7/27）、4.7%（5/107）、8.5%（4/47），總生存率為61.8%、66.7%、89.7%、80.9%。

腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）是一種異質性淋巴細胞群，主要存在腫瘤癌巢內及間質中，其中間質TILs數量相對較多，易于觀察評價。多項研究表明，腫瘤浸潤淋巴細胞增多意味著更高的PCR率，且在三陰性乳腺癌及HER-2陽性乳腺癌中療效更明顯。

3.新輔助化療

術前化療在早期乳腺癌中應用非常廣泛，總體客觀有效率一般高于先前報道的轉移性疾病患者，其范圍在70%～90%以上[4]。

居里研究所[5]將414例直徑＞3 cm的可手術腫瘤患者隨機分為四個周期的新輔助環磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶治療，然后進行局部治療或一次放療，然后進行輔助化療。65%的患者腫瘤大小至少減少了50%。另外報道了在確定的局部治療之前或之后用環磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶治療的390名婦女的隨機試驗。在54個月的隨訪中，新輔助治療的生存率存在統計學差異（5年總生存率為86% vs.78%，P=0.04）。

NSABP-B27[6]是迄今為止最大的新輔助化療試驗，已將2411例患者隨機分為三組之一：（1）術前阿霉素和環磷酰胺進行四個周期，然后進行手術/放療；（2）術前環磷酰胺四個周期，然后進行手術四個周期的多西他賽，然后進行手術/放射治療；（3）四個周期的術前環磷酰胺，然后進行手術，然后四個周期的多西他賽，然后進行放射治療。這項研究的早期結果表明，與接受手術前單純接受環磷酰胺的女性相比，接受環磷酰胺繼而接受紫杉醇治療的女性比接受手術前單純接受環磷酰胺的女性更常見病理完全緩解（19% vs.10%）。

4.新輔助治療內分泌治療

與術后化療相比，隨機對照試驗表明，新輔助化療增加保乳手術率，但并未提高婦女乳腺癌的生存率。新輔助化療后腫瘤表現出病理完全緩解的乳腺癌患者的生存率優于未表現出病理完全緩解的乳腺癌患者。然而，在大多數雌激素受體（ER）陽性乳腺癌女性中，新輔助化療尚未顯示達到病理完全緩解。

幾項研究調查了新輔助內分泌治療給藥對絕經前ER陽性乳腺癌女性的影響。他莫昔芬，促黃體激素釋放激素類似物（LH-RH類似物）或這些藥物的組合用于絕經前轉移性乳腺癌婦女，這些藥物的組合在無進展生存方面優于每種藥物。有學者研究了新輔助內分泌治療與來曲唑聯合LHRH類似物在患有T2-4 N0-2乳腺癌的絕經前婦女中的活性，該婦女的腫瘤同時表達ER和孕激素受體。他們顯示32例患者的部分緩解率為50%[7]。

他莫昔芬已被用作乳腺癌的一線內分泌治療約30年[8]。在以前的研究中，他莫昔芬被用作新輔助內分泌治療。霍夫等報告說，在新輔助他莫昔芬治療3～6個月后，有47%的患者（75歲以上的女性或Ⅱ期或Ⅲ期合并癥女性）觀察到臨床腫瘤反應，并且5年總生存率是59%。同樣，明石田中等報道，他莫昔芬新輔助療法對4個月的臨床腫瘤緩解率為46%。另一項研究對70歲以上患有可手術乳腺癌的女性進行了隨機對照試驗，將新輔助的他莫昔芬與手術或手術加術后他莫昔芬進行了比較。這些試驗表明，兩組的總生存率相同。與最初的手術相比，這些結果表明，新輔助的他莫昔芬可能不會使ER陽性乳腺癌的老年婦女的總生存率惡化。

5.新輔助治療療效評估

對新輔助治療反應的準確評估可提供化療乳腺癌生物學標記物的影響，預后以及進一步如何治療的重要信息。通過成像方式進行的臨床評估有助于在治療早期預測病理是否完全緩解，從而為臨床治療提供有用的信息。如果超聲表明腫瘤增大，則實際上需要仔細評估腫瘤。有些病例顯示腫瘤大小沒有區別，只是細胞減少。這將需要額外的評估，例如通過進一步成像或病理評估。

現有研究表明，乳腺癌新輔助治療的療效可以從多種生物學指標變化體現，如雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、Ki-67、人表皮生長因子受體-2（HER-2）等[9]。乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，孕激素和雌激素通過與乳腺細胞上受體結合調節控制乳腺細胞生長發育增殖是新輔助內分泌治療的預測因子，可預測乳腺癌患者新輔助治療的療效[10]。Ki-67和細胞有絲分裂有關，其表達情況影響細胞增殖。腫瘤細胞分裂活躍，相較正常細胞Ki-67表達水平上調[11]。大多數研究證實了新輔助治療能夠有效降低Ki-67表達水平[12]。HER2基因是乳腺癌的主要致病基因，其表達蛋白HER-2是一種跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。在20%～30%的乳腺癌患者中發現HER2過表達，由于其能夠促進乳腺癌細胞生成新血管，破壞患者自身抵抗腫瘤侵襲能力，增強腫瘤細胞侵襲力，其過表達狀態被認為是腫瘤惡性度高易復發預后差的標志[13]。另外，CD73、PDL-1、CD3、CD4、CD8、FOXP3、IDO-1、CD163、P53相關標志物表達水平變化也反映了新輔助治療的療效[14]。

新輔助治療反應的評估在臨床工作和基礎研究中非常重要。現在，我們既有新輔助治療反應的臨床評估也有病理評估。臨床評估側重于一般評估，而病理評估側重于微觀評估，但兩種情況下評估的對象都是同一腫瘤。兩項評估應與將來的臨床應用聯系起來。

6.總結

綜上所述，新輔助治療對早期乳腺癌很有效，目前的證據表明，一些乳房原發腫瘤較大的患者可以通過這種方法避免乳房根治切除術。然而，需要更長期的隨訪來確定這是否會導致不可接受的高局部復發率。因此，接下來還需要更多相關科室的專業人員參與進來，為新輔助治療在提高乳腺癌綜合治療水平上做出更大的貢獻。