煙霧病的發病機制、診斷和治療研究

江 瑜，王敏娟，李亞軍

（西安醫學院第一附屬醫院，陜西 西安 710000）

煙霧病（moyamoya disease，MMD）最早于1957年由Takeuchi K 等[1]描述，是一種慢性閉塞性腦血管病，其主要特征是頸內動脈（internal carotid artery，ICA）、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）和（或）大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）末端的狹窄閉塞性改變，在數字減影血管造影（dijital subtraction angiography，DSA）成像中呈煙霧樣。1969 年，Suzuki J 等[2]將其正式命名為MMD。隨著人們對MMD 的認識進一步加深以及影像學技術的發展，近年來我國、日本和韓國對MMD 的診斷和治療進行了大量的研究，而關于MMD 的病因及發病機制仍不明確，且MMD 治療方式多樣，最佳治療方法也尚未有統一定論。本文就MMD 的流行病學、發病機制、診斷、臨床特征、治療作一綜述。

1 流行病學特點

MMD 的發病率存在明顯的區域差異性，東亞地區（如日本、韓國）發病率高，其他地區發病率較低。既往研究表明[3，4]，日本MMD 患病率呈現上升趨勢，其中2002 年～2006 年日本北海道新診斷的MMD患者患病率為10.5/10 萬人，發病率為0.94/10 萬人。2013 年的一項國外研究報道顯示[5，6]，在包括北美在內的其他地區，MMD 的發病率低至0.09/10 萬，但在美國呈上升趨勢。2014 年，有報道顯示[7]，韓國的MMD 患病率和發病率分別為16.1/10 萬人、2.3/10 萬人。自1976 年以來，我國已報道2430 例MMD，有研究表明[8]，南京市2000 年～2007 年MMD患病率為3.92/10 萬。研究發現[9]，MMD 的發病年齡呈明顯的雙峰分布，兩個高峰分別為0～10 歲、30～40歲。關于性別分布的地理差異中，有研究表明[4，5，10]，在國外人群中MMD 的發病率表現為女性高于男性，男女比例為1∶1.8～1∶2.2；而在中國，其男女比例為1∶1[8]。

2 發病機制

MMD 的發病機制尚不明確，目前認為MMD 的發生與遺傳、免疫、炎癥等因素有關，以下將從這3方面進行闡述。

2.1 遺傳因素 隨著人類全基因組測序技術的發展,近年來已經證實了3p24-p26、6q25、8q23 和17q25 等數十種基因位點與MMD 發病相關[11]。2011 年，Liu W等[12]研究提出，位于17q25-ter 區的環指蛋白213（RNF213）是MMD 的遺傳易感基因。Choi EH 等[13]進一步研究發現，與RNF213 變異型非攜帶者相比，攜帶者的顱內動脈直徑顯著減小。Tashiro R 等[14]則認為，RNF213 的突變可能優先影響的是前循環腦血管，這就高度貼合MMD 的發病特征。Zhang Q 等[15]利用中國漢族人群中MMD 的RNF213 基因的分子分析發現，在170 例MMD 患者中和507 名對照者中分別有22 例（13%）和2 例（0.4%）發現了RNF213 基因R4810K 變異的基因分型。另有研究報道[16-18]，在日本人和韓國人群中p.R4810K 多態性與顱內主要動脈狹窄/閉塞的關聯。Jang MA 等[19]研究發現，RNF213 是東亞／南亞人以及高加索人罹患MMD 的主要易感基因。然而，Sonobe S 等[20]研究則表明，缺乏RNF213 基因的小鼠不會自發地產生MMD，這表明RNF213 的功能喪失并不能充分誘發MMD。因此，雖然RNF213 作為目前唯一可確認的MMD 致病因素[21]，但在MMD 發病中它的具體機制仍不明確。

2.2 免疫因素 申偉等[22]研究發現，MMD 組硬腦膜血管壁IgG、IgM、補體C3 與對照組相比，其陽性表達發生率均高于對照組（P＜0.05），此得出免疫相關蛋白可能參與了煙霧病患者的血管損傷發生過程。隨后，Tashiro R 等[23]研究發現，HLA-DRB1*04:10 是MMD 風險等位基因，此外與HLA-DRB1*04:10 陰性MMD 患者相比，HLA-DRB1*04:10 陽性MMD 患者的甲狀腺疾病（如格雷夫斯病和橋本甲狀腺炎）的發生率增加。姜婉[24]研究發現，在我國漢族人煙霧病發病中，HLA 區域起重要作用，其中HDAC9 可能參與致病機制。

2.3 炎癥因素 王蓀蔚[25]研究發現，MMD 患者外周Treg 以及Th17 細胞水平及其相關重要因子的增加，認為免疫炎癥可能與MMD 的發病機制有關。2016 年，Zhang JJ 等[26]研究發現，COX-2 在大部分MMD 患者MCA 上存在陽性表達，而mPGES-1 在所有MMD 患者MCA 上均存在陽性表達，由此得出MCA 血管壁上COX-2/mPGES-1 表達增高可能在MMD 的發病機制中起重要作用。

3 診斷及臨床特征

3.1 診斷標準 1997 年，日本頒布了《Willis 環自發性閉塞癥（Moyamoya 病，MMD）的診斷和治療指南》[27]，腦血管造影顯示以下結果：①顱內ICA 終末或ACA和/或MCA 近端狹窄或閉塞；②動脈期閉塞或狹窄病變附近的異常血管增生；③以上表現為雙側，其中兒童單側病變亦可診斷。2012 年，在原來指南的基礎上，日本公布了最新的MMD 病理和治療指南[28]，當磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）符合以下所有標準時，可以省略腦血管造影：①MRA 顯示顱內ICA 終末或ACA 和/或MCA 近端狹窄或閉塞；②MRA 或MRI 顯示基底節血管網異常（注：當磁共振成像顯示基底節有2 個或更多可見的血流空洞時，至少是單側；③上述表現為雙側。MMD 是一種病因不明的疾病，本病的鑒別診斷包括與下列潛在疾病相關的類似腦血管病變，如動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、腦腫瘤、唐氏綜合征、Recklinghausen 病、頭部損傷、頭部照射后的腦血管病變等。

3.2 臨床特征 MMD 的臨床癥狀包括短暫性腦缺血發作、缺血性腦卒中、出血性腦卒中、癲癇、頭痛和認知功能障礙，每種癥狀的發生率因患者年齡而異[10]。MMD 有兩個主要癥狀：腦缺血和腦出血。研究發現，對于有癥狀的美國兒童MMD 患者而言，在家族性和散發性病例中的發現是相似的，兩組都主要表現出缺血性疾病（中風和/或短暫性腦缺血發作），但是家族性MMD 患者在無癥狀患者中占比較高[29]。國內一項研究發現[30]，河南地區無論是兒童或成人MMD患者均以缺血型為主，其中缺血型MMD 患者最常見的首發癥狀是手腳麻木、頭痛頭暈、四肢無力及言語障礙，出血型患者最常見的癥狀則是頭痛、意識障礙。Sato Y 等[31]研究發現，MMD 患者的臨床表現最常見的是梗死，其次是短暫性腦缺血發作和出血。由上可見，目前MMD 患者總體上多以缺血性癥狀較為常見。

4 治療

4.1 內科治療 MMD 藥物治療主要是通過發揮抗凝劑或止血作用來改善臨床癥狀（包括缺血和出血）。2012 年的日本指南建議使用抗血小板聚集藥物治療缺血性MMD[10]，但出血的風險仍然存在。臨床大多使用阿司匹林預防MMD 患者中風，改善微循環，預防（微）栓塞，并保持手術患者的搭橋流量[32]。而有學者認為抗血小板治療在改善血液供應方面沒有用處，而且有潛在出血并發癥的風險。Yamada S 等[33]關于外科手術和抗血小板治療對MMD 的影響進行研究，并進行了長期隨訪，結果表明抗血小板治療可以降低出血性MMD 的出血率，但不能減少缺血性MMD 患者的復發性卒中。Onozuka D 等[34]對非出血性MMD 患者院前抗血小板的使用和入院時的功能狀態進行比較，結果表明日本非出血性MMD 患者院前抗血小板的使用可以改善入院時的功能狀態。Zhao Y 等[35]對成人缺血性MMD 術后阿司匹林的應用進行調查，研究表明阿司匹林可能不會降低術后缺血性卒中的發生率或增加旁路移植的通暢率，但也不會增加出血的風險。綜上所述，在MMD 搭橋手術前后阿司匹林的劑量和給藥時間以及適用的患者還沒有標準化，仍待進一步研究探討。

4.2 外科治療 目前，外科手術是MMD 確切有效的治療方法，其目標是減少反復的缺血性或出血性中風，并改善神經功能。研究表明[36]，除腦梗死或顱內出血急性期外，一旦確診煙霧病應盡早手術。目前普遍接受的血管重建的指征[10]如下：①缺血性或出血性中風的臨床癥狀；②腦血流、血管反應和灌注儲備減少。由于MMD 的異質性，缺血性和出血性MMD最佳的血管重建手術類型目前仍未達成共識。

4.2.1 直接血管重建 直接血管重建手術可以迅速改善手術區域的腦灌注，最常用的手術方式就是顳淺動脈（superficial temporal artery，STA）-MCA 吻合術[37]。另外，當ACA 或大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）供血區出現缺血低灌注時，還可采用STA-ACA 或枕動脈-PCA 吻合術。直接搭橋要求STA 和皮質動脈的血管直徑足夠大，因此，在STA不合適或STA-MCA 旁路失敗的情況下，大口徑移植物可能提供一種退行策略。目前已有大隱靜脈移植用于高流量旁路移植或橈動脈移植用于中流量旁路移植[38，39]。然而，由于其存在潛在的再灌注出血風險，且接受大隱靜脈或橈動脈移植的患者數量有限，其應用目前仍有待討論。有研究表明[40]，針對于出血性MMD，成人繼發性再出血的年風險從非手術組的8%顯著降低到STA-MCA 搭橋組的3%。雖然對于缺血性MMD 還沒有進行同樣水平的證據研究，但是有研究表明[41]，直接血運重建術對于二級預防成人缺血性事件同樣有效，與保守治療相比，STAMCA 旁路手術顯著降低了成年MMD 患者的未來卒中事件。直接血管重建的主要限制是手術技術要求高、供體和受體血管需要充足，該手術具有挑戰性，尤其是在搭橋通暢率低的兒童中，因此提出了間接血管重建技術。

4.2.2 間接血管重建 間接血管重建是一種以多種組織為血供來源的手術，通過引入新發展的血管為大腦提供血液。臨床常用的間接血管重建術包括腦-肌肉血管吻合術（encephalomyosynangiosis，EMS）、腦-硬腦膜-動脈血管吻合術（encephalo-duroarterio-synangiosis，EDAS）、腦-硬腦膜-肌肉血管吻合術（encephalo-duro-myosynangiosis，EDMS）、腦-硬腦膜-動脈-肌肉血管吻合術（encephalo-duro-arteriomyosynangiosis，EDAMS）、顱骨多點鉆孔術（multiple burr hole surgery，MBHS）和硬膜翻轉術等。由于兒童腦血管較成人腦血管纖細、脆弱，且顳淺動脈對皮質功能區的血液供應有限，因此間接血管重建術成為主流[42]。間接血管重建手術與直接血管重建相比而言，優點是操作相對容易，縮短了手術時間，并減少了術中并發癥[43]，而缺點就是血管重建速度較慢，因此不能迅速改善患者腦灌注。

4.2.3 聯合血管重建 聯合血管重建指的是直接和間接血管重建技術的聯合應用，或是幾種不同間接血管重建術聯用，其中以STA-MCA 吻合術-EDAS 聯用較常見。聯合血管重建兼有迅速改善局部腦灌注不足和進一步改善遠期大腦血供優點，故有一些學者認為聯合旁路術是最有效的術式[44，45]。Uchino H等[46]研究提出，無論患者年齡和血流動力學狀況如何，最常見的是同時進行直接和間接旁路移植。間接搭橋作為直接搭橋的輔助手段，兩者結合可以最大限度地促進MMD 患者的血管重建。然而，也有研究顯示[47]，盡管聯合手術在血管造影上具有優勢，但聯合搭橋和直接/間接搭橋的臨床結果沒有差異。另研究表明[48]，約1/4 的直接搭橋患者可能出現高灌注癥狀，成人MMD 患者和出血性MMD 患者高灌注的風險較高。Mukerji N 等[49]研究發現，大多數在急性期接受直接血管搭橋手術的患者可能由于血流動力學的改變而出現短暫的神經功能障礙。血流動力學改變引起的腦組織灌注不足，主要是由于顳淺動脈橋血管的血流與現有側支循環的血流之間的競爭，導致腦血管的自動調節功能受損。由此可見，術中應密切監測患者圍手術期的血壓波動，防止低灌注或過灌注的發生。

5 總結

MMD 是兒童和成人腦卒中的重要病因，發病率雖然不高，但是隨著影像學的發展，發現病例數逐漸增加，其發病機制仍有待進一步闡明。為了避免嚴重的神經癥狀的發生，必須盡快對MMD 做出明確的診斷，以便迅速進行治療，獲得相對良好的中長期預后。手術仍是治療MMD 的重要手段，MMD 的最佳手術方式仍有爭議，目前應根據患者的具體情況選擇個性化的臨床治療策略。隨著基因層面的研究不斷增多，在基因水平上治療MMD 的新方法有望在未來得到發展。