特發性復發性急性胰腺炎的病因及其內鏡診治

羅輝 潘陽林

空軍軍醫大學西京消化病醫院，西安 710032

【提要】 特發性復發性急性胰腺炎(IRAP)是臨床診治中的難題。遺傳、環境、解剖和其他因素之間的相互作用共同導致IRAP的發生和發展。過去數十年間，消化內鏡，尤其是EUS、ERCP在IRAP中的診治價值逐漸被重視，但關于內鏡診療的有效性、安全性和長期效果的研究有限。

特發性復發性急性胰腺炎(idiopathic recurrent acute pancreatitis, IRAP)是一種特殊類型的胰腺炎[1]，其特點是病因不明，AP反復發作至少2次，每次發作間隔至少3個月，發作間期癥狀完全緩解。IRAP一般無CP形態學改變和內外分泌功能障礙。IRAP年發病率為2/10萬～3/10萬，患病率為15/10萬～30/10萬[2]。作為胰腺炎的3種常見形式，AP、復發性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)和CP組成了“胰腺炎多階段模式”[1]，臨床醫師應該將AP當作首發事件，且更需要關注RAP和CP的風險。首次AP發生后RAP的發生率為17%～20%，其中20%～30%的RAP未能明確病因(即IRAP)，缺少特異性預防復發的措施，隨著IRAP次數的增加，超過50%的患者會進展為CP[3]。因此，鑒別發病原因、減少復發次數、降低CP風險是IRAP的主要診治原則。

遵照TIGAR-O胰腺炎危險因素分類系統[4]，結合患者臨床癥狀和影像學檢查結果，例如腹部超聲、CT 和MRCP(包括胰泌素S-MRCP)，可以明確70%～90%的RAP病因。膽源性疾病、飲酒和高脂血癥是AP也是RAP的三大常見病因，易于干預，例如對膽源性RAP患者行膽囊切除術、對酒精性RAP患者進行戒酒、對高脂血癥性RAP患者進行生活方式干預或降脂治療等。然而，IRAP由于無法找到明確病因或者由多種因素相互作用所致[5]，常規檢查手段價值有限。近年來，內鏡技術的發展給IRAP的診療帶來了一些新的思路，EUS在IRAP病因評估中發揮了重要作用，ERCP膽管和(或)胰管括約肌切開、膽管和(或)胰管支架植入等可以使部分IRAP患者獲益。本文闡述消化內鏡在IRAP不同潛在病因中的診治價值。

一、膽系微結石

國內的研究數據顯示，20%～30%的IRAP潛在病因為膽系微結石[6-7]。實際上這個比例可能更高，因為微結石直徑≤3 mm，常規影像學檢查在早期難以發現。一些研究顯示，75%～90%的IRAP患者(尤其是未行膽囊切除的患者)經過長期隨訪后會出現超聲可見的膽系結石[8-9]。這些證據提示，在IRAP患者中常規排除膽系微結石病因很有必要，尤其要重視AP發作24～48 h內出現肝功能異常的患者[10]。對于疑似膽系結石的患者，EUS的診斷靈敏度和優勢比顯著高于MRCP(97%比87%、163比79)[11]，EUS對膽系微結石的診斷靈敏度遠高于ERCP(90%比23%)[12]。疑似膽系結石的患者采用EUS優先策略可以避免約60%的非必要ERCP術和相關風險[13-14]。因此，EUS應作為MRCP無法明確病因的疑似膽系結石或微結石AP患者的首選檢查。

對于膽源性AP患者，膽囊切除術可以減少73%的RAP風險(2%比9%)[15]和70%的CP風險(1%比4%)[16]；對于無法行膽囊切除術的患者，ERCP膽道括約肌切開、取石、支架植入等措施可以減少55%的RAP風險(8%比17%)，而延遲膽囊切除(7.2%比5.4%)或ERCP治療(50%比8.2%)均會增加RAP風險[17]。另有研究顯示，對于已行膽囊切除的RAP患者，ERCP膽道括約肌切開或口服熊去氧膽酸治療可以降低RAP風險[18]。

二、胰管Oddi括約肌功能障礙(sphincter of Oddi dysfunction, SOD)

胰管SOD是Oddi括約肌異常導致的良性胰管阻塞性疾病，分為兩種類型：(1)括約肌結構異常，為長期炎癥導致的纖維化(甚至狹窄)繼發引起括約肌基礎壓力增高；(2)括約肌運動障礙，為短暫的括約肌張力亢進引起的壓力增高。IRAP患者中出現膽胰管共同SOD的比例顯著高于普通人群(30%～65%比1.5%)[1,19]，并且膽胰管SOD患者的IRAP風險顯著高于單純膽管SOD患者(HR=3.5)[20]，提示胰管SOD可能是IRAP的潛在病因。但在膽胰管SOD患者中，與單獨膽管括約肌切開(biliary endoscopic sphincterotomy, BES)相比，膽胰管括約肌雙切開(dual endoscopic sphincterotomy, DES)并不能降低RAP風險(48.5%比47.2%)，并且77%的DES患者會出現胰管SOD復發。這提示ERCP治療，包括BES、內鏡胰管括約肌切開(endoscopic pancreatic sphincterotomy, EPS)、以及DES并不能使合并胰管SOD的IRAP患者獲益，也無法改變IRAP患者的長期預后[20-22]。因此在這部分患者中嘗試ERCP治療需要醫患雙方充分了解并積極預防手術風險(尤其是術后胰腺炎)。此外，硝酸酯類藥物、硝苯地平、阿米替林以及非甾體類止痛藥可作為替代選擇或者聯合經驗性ERCP治療來緩解這類患者的癥狀[23]。

胰管SOD與潛在的基因和環境因素交互作用，可能使IRAP患者更容易出現AP的復發。IRAP患者反復發作的胰腺或胰管慢性炎癥可能引起括約肌纖維化繼發胰管SOD，這也是病情進展的伴隨現象或預測指標。外科乳頭括約肌成形術治療SOD的研究也顯示，34%的乳頭部標本和44%的隔膜存在炎癥或纖維化[24]。對IRAP患者行括約肌測壓的術后胰腺炎風險增高，其結果也無法指導有效治療和改善患者預后，因此并不推薦。

三、膽胰管解剖結構異常

1．胰腺分裂(pancreas divisum, PD)：PD屬于一種良性胰管阻塞性疾病，是胚胎發育過程中胰腺的腹側和背側胰管完全或部分不融合導致胰液主要通過副乳頭排出，臨床癥狀與副乳頭狹窄導致的胰管內高壓有關。PD在普通人群中的發病率為5%～10%，僅有5%～10%的PD患者會出現反復發作的胰源性疼痛和胰腺炎的表現?，F有證據顯示，PD可能并不是IRAP的獨立致病因素，因為其在IRAP、酒精性AP和普通人群中的發生率相似(分別為5%、7%和7%)[25]；PD和基因因素協同作用增加了RAP風險，在CFTR基因突變相關的胰腺炎患者中PD發生率顯著升高(47%)[25]，并且CFTR基因突變也顯著增加了PD患者的RAP風險(20%比0)[26]。

MRCP是PD的首選診斷方法，其靈敏度為60%～73%[27]。EUS對PD的診斷靈敏度明顯優于MRCP(86%比59%)[28]。EUS還可以更好地評估胰腺實質，以排除胰腺腫瘤或早期CP的可能。

合并胰管梗阻的PD患者可能從內鏡治療中獲益[29]。ERCP是PD的主要治療手段，包括副胰管支架植入、副乳頭擴張或副乳頭括約肌切開(minor papilla endoscopic sphincterotomy, MiES)，其總體治療有效率為68%，ERCP術后胰腺炎發生率為10%，副乳頭再狹窄率為11%[30]。ERCP在RAP型PD患者中的治療效果明顯優于CP和反復腹痛型PD患者(75%～90%比30%～52%)[30-32]。然而，無論是否接受ERCP，合并PD的IRAP患者均較容易進展為CP(EUS評估此類患者的CP發生率約為60%)[33]。一項隨訪時間長達9年的回顧性研究發現，單純MiES 可以使73%的PD患者癥狀消失，但胰腺炎的復發率仍高達82%，需要再次行內鏡治療[34]。筆者推薦對合并PD的IRAP患者進行個體化的處理，包括背側胰管無擴張的患者可經驗性植入胰管支架來判斷是否需要行MiES；背側胰管擴張的患者可以選擇MiES聯合胰管支架植入，如效果欠佳，則考慮擴張治療聯合大口徑胰管支架植入。

2．胰膽管合流異常(anomalous pancreaticobiliary junction, APBJ)：APBJ是一種先天性膽胰管解剖結構異常，過長的膽胰管共同段(≥1.5 cm)繼發的梗阻和反流增加了RAP和膽管癌風險。APBJ患者的AP發生率為3%～31%[35]，后續RAP的風險高達80%[36]。APBJ常合并膽管囊腫，其主要診斷手段為MRCP或ERCP，Ⅰ型和Ⅳ型膽總管囊腫需要外科手術治療[5]；Ⅲ型膽總管囊腫惡變風險低，可以進行內鏡下囊腫切開以降低RAP風險[37]。

3．環狀胰腺：環狀胰腺屬于一種罕見的先天性胰腺畸形，表現為胰腺組織部分或完全包繞十二指腸，以RAP、十二指腸潰瘍或狹窄為主要臨床表現，可通過CT、MRCP或EUS進行診斷。回顧性研究發現，36%～46%的環狀胰腺患者合并胰腺分裂，33%合并CP，24%～32%合并胰管SOD以及壺腹、膽胰腫瘤，其比例均顯著高于健康人群[38]。雖然內鏡治療作用非常有限，但在合適的病例中可通過胰管支架減少RAP的復發[39]，約20%的成人患者最終需要外科手術治療。

四、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)

AIP是一種纖維炎癥性慢性胰腺炎，其發病率約為1/10萬。2型AIP(特發性中央導管胰腺炎)的RAP發生率為34%[40-41]。AIP的診斷主要依據HISORt[42]標準。影像學評估一般依靠增強CT或MRI和MRCP。ERCP僅作為IgG4陰性AIP的補充診斷手段。胰管造影可發現特征性的胰管形態，如狹窄長度或胰管總長度≥1/3、狹窄上游胰管擴張<5 mm、多節段狹窄、狹窄段側支胰管顯影等。有報道顯示，有經驗的醫師通過ERCP診斷AIP的靈敏度和特異度可達到71%和83%[43]。EUS在AIP的鑒別診斷方面發揮重要作用。EUS造影或者人工智能可以提高AIP和其他胰腺疾病(尤其是胰腺癌)的鑒別能力[44-45]，EUS引導下細針穿刺術(EUS-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)或EUS引導下細針活檢術(EUS-guided fine needle biopsy, EUS-FNB)進一步提高了AIP的診斷率，FNB的診斷率明顯高于FNA(87.2%比55.8%)，但不增加并發癥風險[46]。

與IRAP相關的2型AIP的治療以強的松為主，疾病復發率<10%。對于高度疑似的AIP患者可以進行試驗性強的松治療；對于激素應答不佳或復發率高的AIP患者可以使用利妥昔單抗誘導緩解和維持治療；低劑量強的松(2.5～10 mg/d)維持治療1～3年也可以減少疾病復發風險[40]。

五、腫瘤性病變

1．壺腹部腫瘤：主要包括壺腹部腺瘤、腺癌、神經內分泌腫瘤等，這些病變阻塞胰管可能誘發RAP，發生率為4%～8%[47-48]，因此在胰腺炎發作間期應注意排除壺腹部病變的可能。內鏡下乳頭切除術(endoscopic papillectomy, EP)是部分早期壺腹部腫瘤患者的首選治療方式，其治愈率為87%，復發率為11%，總體并發癥發生率為24%[47]。為達到R0切除，EP術前評估十分關鍵。與CT或MRI相比，EUS和管腔內超聲(intraductal ultrasonography, IDUS)對壺腹部腫瘤T分期的判斷具有明顯優勢(準確性分別為26%、54%、63%～90%、78%～89%)；對于腫瘤N分期的判斷，EUS和CT、MRI相互補充[49]。EP術后胰腺炎和出血風險較高，胰管支架植入可以顯著降低術后胰腺炎風險(6%比11%)[47]；對切面進行氬離子束凝固術 (argon plasma coagulation， APC)處理或夾閉系帶區可以降低出血風險[50-51]。

2．胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)：IPMN分為主胰管型、分支胰管型和混合型3類，具有潛在惡性傾向，其分泌大量黏液堵塞胰管后會誘發胰腺炎反復發作?；仡櫺匝芯匡@示IPMN患者的AP發生率為12%～67%，RAP發生率為6%～14%[52-53]。一旦出現AP，往往提示IPMN的惡性傾向高[53-55]。20%～50%的主胰管型IPMN可以在內鏡下發現特異性的主乳頭魚嘴樣開放伴膠凍樣黏液排出。無創的MRI或CT是鑒別和隨訪IPMN的首選方法。與之相比，EUS可在穿刺下實現囊液生物化學分析、微活檢鉗活檢、細胞學檢查以及分子分析等，有利于獲得囊液信息和病理學診斷結果。ERCP輔助下的IDUS或胰管鏡均可用于IPMN及其惡性傾向的判別[56]。

回顧性研究顯示，IPMN患者行胰腺括約肌切開術可以減少69%的RAP風險[57]。此外有限的證據表明，胰管支架植入、黏液溶解劑沖洗以及自發胰腸瘺形成也可能減少RAP的風險[58-60]。

六、胰腺炎相關基因突變及其他

胰腺炎相關基因突變(PRSS1、CFTR、SPINK1、CTRC)在IRAP患者中的發生率為58%[61]，基因突變因素單獨或與其他因素(例如PD)協同可導致RAP，甚至CP。對于未能明確病因的年輕AP患者，應考慮行基因檢測[5]。然而，目前尚缺少針對IRAP相關基因突變的確切有效的預防措施。

其他潛在的IRAP病因還包括早期CP、結節性動脈炎、類風濕性疾病以及病毒、細菌或寄生蟲感染等[62]。

綜上所述，IRAP是臨床診療中的難題，其病因復雜、復發率高、治療手段有限、長期療效欠佳。多數病因與IRAP的關系存在爭議，潛在的環境和遺傳易感性因素仍未發現，對疾病自然病程的認識和發病機制的探索存在不足，多手段綜合評估病因未得到重視。IRAP的傳統藥物效果欠佳，當前探索性的臨床試驗也很有限。鑒于消化內鏡尤其是EUS、ERCP在IRAP中的診治價值逐漸被發掘，其中EUS可以明確相當一部分患者的病因，而ERCP可有效用于部分IRAP患者(膽管微結石、胰腺分裂、膽胰合流異常、3型膽管囊腫、壺腹部腫瘤)的治療，因此消化內鏡在IRAP患者中的應用應得到進一步重視。然而也應該看到，內鏡診治對IRAP病程以及癥狀改善的長期影響仍需要進一步觀察，接受內鏡治療的患者必須被告知相關的并發癥風險和獲益的不確定性。

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