針灸治療高尿酸血癥臨床療效及其機制

何曦萌，王 超，孫軍剛

（1.成都中醫藥大學，四川 成都 610000；2.四川省中西醫結合醫院亞健康中心，四川 成都 610000）

高尿酸血癥（HUA）是由于嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所引起的血尿酸濃度過飽和的一種全身性疾病。2017 年最新《中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識》，將尿酸鹽在血液中的飽和濃度420 μmol/L（7 mg/dl），即尿酸鹽結晶析出，沉積于關節腔或腎臟組織，引起痛風、腎結石、代謝綜合征和血管類疾病的界點，作為高尿酸血癥的診斷標準[1]。隨著我國居民飲食結構改變，糖類和嘌呤類物質攝入增加，高尿酸血癥的發病率呈逐年增高的趨勢，引起了醫學界的廣泛關注[2]。目前抗高尿酸血癥藥物主要有黃嘌呤氧化酶抑制劑、尿酸鹽陰離子轉運蛋白1（URAT1）抑制劑和尿酸氧化酶，此類藥物通過調節參與尿酸生成及代謝的相關酶的活性來達到治療目的，但存在肝腎功能異常、腹瀉、頭痛和皮疹等不良反應，限制了HUA 的治療[3，4]。近年來大量研究表明針灸治療痛風和高尿酸血癥療效確切，可降低血清尿酸值，控制急性痛風性關節炎的疼痛及炎性反應[5，6]，具有操作簡便，副作用少，多靶點等優勢。本文總結了近年來針灸治療高尿酸血癥的研究，以期為臨床治療提供依據。

1 高尿酸血癥的發病機制

大多數哺乳動物體內都含有尿素囊，可將微溶于水的尿酸轉化為易溶于水的尿囊素，經腎臟排出體外。尿酸在低鈉的環境中可維持人體直立血壓，并具有促進體內脂肪積累、抗氧化劑、神經刺激劑等作用。為了適應生存，在進化進程中人體失去了編碼尿酸酶的功能基因，致使人體內尿酸積聚。

尿酸是嘌呤核苷酸分解代謝的最終產物，參與尿酸代謝的嘌呤核苷酸有次黃嘌呤核苷酸（IMP）、腺嘌呤核苷酸（AMP）以及鳥嘌呤核苷酸（GMP）3 種。腺嘌呤核苷酸水解生成次黃嘌呤，其在黃嘌呤氧化酶（XOD）的作用下氧化成黃嘌呤，繼續在黃嘌呤氧化酶作用下形成尿酸。鳥嘌呤核苷酸通過核苷酸酶及嘌呤核苷磷酸化酶作用生成鳥嘌呤，在鳥嘌呤脫氨酶（GD）催化下轉變成黃嘌呤，最后也形成尿酸。而高尿酸血癥患者中約有90%是由尿酸排泄障礙引起。經腎小球過濾的尿酸鹽，有高達90%的尿酸鹽被重吸收，引起腎小管重吸收的主要轉運蛋白是URAT1 和人葡萄糖易化轉運蛋白9（GLUT-9）[7]。其中URAT1 是一個重要的腎臟尿酸鹽轉運體，主要位于腎皮質近端小管上皮細胞的管腔側，參與尿酸在腎近曲小管的重吸收。URAT1 基因突變導致腎性低尿酸血癥，URAT1基因敲除小鼠也表現出尿酸排除增加和低尿酸血癥，提示URAT1 是腎臟尿酸代謝的重要轉運蛋白[8]。

2 針灸治療高尿酸血癥的臨床療效

高尿酸血癥為現代醫學病名，臨床上通過生化檢測血尿酸值而確診，傳統醫學并沒有針對“高尿酸血癥”的準確定義。無癥狀高尿酸血癥屬中醫學“未病”或“伏邪”。當該病發展至中后期引發關節炎或腎臟損害時，可歸入“痹證”“歷節”“淋證”“水腫”等范疇。高尿酸血癥的病因病機可概括為：因感受風寒濕邪、嗜食肥甘、勞倦過度等因素導致肝、脾、腎臟腑功能失調，濕濁內生，痹阻絡脈，本虛標實，虛實夾雜證。臨床上用藥規律以利水滲濕藥、清熱藥、活血化瘀藥及祛濕藥應用最多[9]。國醫大師朱良春教授根據“好發于形體豐腴、喜食肥甘之人”的患者特征及“疼痛夜半為甚，且有結石，或潰流脂液”的臨床特點，認為本病與中醫文獻中廣義的痹癥有別，首次提出“濁瘀痹”之名[10]。

針灸作為主流醫學重要的替補治療方案，被廣泛應用于代謝類疾病。在高尿酸血癥的治療中，臨床上大多采用足太陰脾經以及足少陰腎經腧穴。脾為后天之本，主運化水濕，取之可健脾利濕；腎為先天之本，主氣化。若兩臟虛損，則升清降濁無權，日久復生痰濁。又因高尿酸血癥本因“濕濁內蘊”，故多選脾腎經。Sun BG 等[11]對HUA 患者選取脾經五腧穴進行針刺治療后，患者血尿酸濃度下降16.32%～18.29%，24h 尿量增加24.22%～29.32%。其中尿酸排泄不良型患者尿液中的尿酸濃度增加，混合型和尿酸排泄不良型患者尿酸排泄分數升高，尿酸生成過多型患者的尿酸排泄分數下降。陸欣玲等[12]研究發現針刺雙側脾俞、腎俞、足三里、三陰交、陰陵泉、豐隆可顯著降低高尿酸血癥患者的尿酸值，保護腎臟功能，總有效率為93.33%。薄海艷等[13]將260 例血UA 升高患者分為研究組和對照組，研究組給予針刺結合藥飲，同時予以傳統中醫治療，對照組僅給予傳統中醫治療，結果顯示針刺結合藥飲對血UA、血脂有明顯的降低作用。狄媛等[14]在高尿酸血癥臨床試驗中，治療組選取曲池、血海、陰陵泉、豐隆穴位予電針治療，并結合膈俞、肝俞、脾俞穴位刺絡拔罐，藥物組給予口服別嘌醇片，結果顯示兩組患者的血尿酸值均有明顯改善，且針刺組中醫證候的改善明顯優于藥物組。說明針灸降尿酸療效確切，對其常見并發癥亦有調節作用，無明顯不良反應。

3 針灸治療高尿酸血癥的機制

HUA 的長期管理旨在調節參與代謝和排泄的關鍵酶的活性，如抑制XOD 活性的別嘌呤醇，和URAT-1 抑制劑苯溴馬隆、丙磺舒。近年來，針灸治療高尿酸血癥的機制研究，也多集中在其對關鍵酶活性的調節。一項納入123 例無癥狀HUA 患者的隨機對照試驗[15]表明，針刺足太陰脾經的五輸穴后，血清UA 降低，尿量及尿PH 值升高，XOD 及URAT-1 水平較治療前顯著降低，針刺組URAT-1 水平與假針刺組有差異，且治療一個月后仍保持較低水平，提示針刺可能是通過增加尿量和尿液PH 值，并且抑制URAT-1 的活性來達到降尿酸的目的。劉旭峰等[16]對高尿酸血癥模型大鼠的“腎俞”“太溪”穴進行針刺治療，發現可顯著降低大鼠SUA 含量，其機制可能與針刺抑制了大鼠腎臟URAT-1 表達而減少了尿酸重吸收，增加了腎臟OAT1 表達有關。何曉茜等[17]使用自制降酸貼治療高尿酸血癥模型大鼠的肝俞、脾俞、腎俞、期門、京門、章門等穴位，HUA 模型大鼠SUA 明顯降低，尿酸排泄指標升高，腎臟中URAT1 和GLUT9 的表達顯著降低，腎臟組織病理變化減輕。

在針刺調節尿酸生成的機制研究中，陳虹屹等[18]研究表明針刺腎俞、太溪穴和肝俞、太沖穴都能降低HUA 大鼠XOD 以及腺苷脫氨酶的活性，且針刺肝俞、太沖穴抑制HUA 大鼠XOD 的效果更明顯，還能降低鳥嘌呤脫氨酶的活性，提示針刺降尿酸可能與抑制了嘌呤分解代謝途徑，從而減少了尿酸的生成有關。在針刺與西藥對比研究中，李彤[19]對HUA 模型小鼠進行針刺聯合灸法治療后，針灸組與別嘌呤組血清XOD 含量均下降，且兩組比較無差異，提示針灸對HUA 的療效與別嘌呤醇相近。

HUA 的治療主要為控制痛風性關節炎急性發作，對于無癥狀HUA 的危害關注較少。最近研究顯示[20]，無癥狀HUA 患者同樣存在尿酸鹽沉積，且普遍存在微炎癥狀態[21]，其炎癥特性在許多代謝和血液動力學疾病的發病機制中發揮重要作用。蔣云等[22]發現高尿酸血癥可引起內皮細胞NLRP3 炎癥小體激活，誘發細胞炎癥反應，通過介導細胞中GSDMD 活性，從而引起內皮細胞焦亡的發生，其過程與心血管疾病密切相關。張彩香等[23]發現無癥狀HUA 人群炎癥指標IL-6，促纖維化指標TGF-β1 高于健康對照組，提示高SUA 與炎癥反應及纖維化直接相關。陳圓玲等[24]檢測出兒童高尿酸血癥的血清IL-1β、IL-6 濃度高于正常對照組。而針灸治療痛風性關節炎可減少IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎細胞因子的釋放[25-27]，減少NLRP3 炎癥小體的表達[28]，提示針灸具有緩解HUA患者機體微炎癥狀態的可能性，有待進一步研究。

尿酸鹽除了經腎臟代謝，約1/3 經膽道和腸道排泄，腸道細菌有尿酸酶，使尿酸轉變成尿囊素迅速排出體外。黃勝男等[29]以雄性迪法克鵪鶉為研究對象，通過喂食高嘌呤飼料造模，結果顯示，高嘌呤飲食可改變腸道菌群結構變化以及尿酸水平，其中腸道菌群代謝產物細菌內毒素（LPS）和黃嘌呤氧化酶（XOD）與血尿酸水平呈正相關。有研究報道基于16SrDNA V3+V4 區二代測序技術和傾向性評分匹配法，篩選高尿酸血癥患者和非高尿酸血癥人群的差異核心菌群有Flavonifractor、Acidaminobacter 和Bilophila，其發病機制與碳水化合物和能量代謝等通路顯著相關[30]。而近年來，不斷有基礎研究和臨床試驗證實針灸可以通過調控機體腸道菌群狀況，恢復腸道菌群的平衡狀態，以治療消化[31-33]、免疫[34]以及內分泌系統[35]等相關疾病。腸道菌群可能是針灸防治高尿酸血癥潛在的作用靶點，可待進一步探索，為防治高尿酸血癥的治療研究提供新的思路。

綜上所述，針灸是治療高尿酸血癥的一種有效方法，且效應持久，相對于藥物治療無明顯腎毒性、過敏等不良反應。但臨床研究仍存在辨證分型及治療方案不統一，樣本量少等不足，需進一步客觀化、規范化。目前相關機制研究尚不全面，既往研究提示針灸對尿酸代謝和排泄的關鍵酶的活性具有良性調節的作用，通過減少尿酸生成或增加排泄達到治療目的。但針灸對HUA 患者微炎癥狀態是否具有良性調節仍然缺乏有力證據。腸道菌群作為代謝類疾病機制研究的熱點，在針灸治療高尿酸血癥中有何作用，有待未來進一步探索。