血清鐵調素在腎性貧血中的研究進展

吳穎 陳智淵 馬紅珍

作者單位： 310053 浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（吳穎 陳智淵）

310006 浙江中醫藥大學附屬第一醫院（馬紅珍）

鐵調素最早被PARK等［1-2］學者從尿液及血清中提取發現，是一種在肝臟中合成的具有廣泛抗菌活性［3］的小分子多肽，經腎臟排泄。食物中的Fe3+在體內被還原成Fe2+，Fe2+通過與二價金屬離子轉運蛋白和腸細胞色素B結合進入細胞內被腸道吸收和儲存，細胞內一部分Fe2+與膜鐵轉運蛋白（FPN）結合進入血液循環，氧化為Fe3+后與轉鐵蛋白結合，最終被輸送至機體各個組織細胞。鐵調素抑制小腸吸收鐵和網狀內皮系統巨噬細胞釋放鐵，通過結合細胞表面FPN調控胞內鐵進入血漿的含量，在鐵代謝轉運過程中誘導FPN的內化和降解，循環鐵含量下降，導致功能性缺鐵。鐵調素作為胃腸道鐵吸收和網狀內皮儲存鐵釋放的主要調節器，較為敏感地反映慢性腎臟病（CKD）患者鐵代謝，通常功能性鐵缺乏患者鐵調素水平升高，絕對性鐵缺乏患者鐵調素表達下降。血清鐵調素有望成為治療功能性缺鐵所致貧血的新靶點。本文對血清鐵調素在腎性貧血發生發展及治療的意義進行綜述。

1 影響鐵調素的因素

1.1 腎功能 血清鐵調素主要通過腎臟排泄，隨著腎功能減退，腎小球濾過功能降低、排泄障礙，導致體內鐵調素出現蓄積。促紅細胞生成素（EPO）由腎臟分泌，能夠促進原始紅細胞分化和成熟。EPO通過刺激骨髓造血，抑制鐵調素水平，CKDⅢ~Ⅴ期患者EPO產生減少，導致血清鐵調素水平升高，抑制巨噬細胞釋放鐵。

1.2 鐵代謝 血清鐵蛋白（SF）和轉鐵蛋白飽和度（TSAT）是目前臨床反映CKD患者鐵代謝常見的兩種生物標志物。CKD患者食欲減退、消化道吸收功能下降、頻繁抽血等因素導致SF和TSAT下降，出現絕對性鐵缺乏，儲存鐵減少，鐵調素表達降低。鐵代謝異常時，CKD患者體內氧化應激反應增強，刺激鐵調素水平升高，使FPN被降解，儲存鐵難以釋放，導致血清鐵含量下降，機體對鐵的利用率下降［4］，造成相對性鐵缺乏。

1.3 炎癥狀態 CKDⅢ~Ⅴ期患者機體處于持續的慢性炎癥狀態，產生C反應蛋白（CRP）、白介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）α、干擾素γ等大量炎癥因子，通過JAK/STAT3通路刺激血清鐵調素水平病理性上調。炎癥狀態時紅細胞生成、缺氧等因素下調鐵調素的作用被削弱，促進血清鐵調素高表達。

1.4 缺氧 低氧誘導因子（HIF）是存在于細胞中的一種調節轉錄因子，能修復細胞有氧內環境，在缺氧及氧化應激狀態下誘導包括鐵代謝及紅細胞生成相關基因的表達，改善鐵的利用和吸收。在低氧條件下HIF表達升高，紅細胞生成受到刺激，紅細胞合成血紅蛋白所需的鐵增加，內源性EPO產生過多和缺氧均下調鐵調素的表達，有利于鐵的吸收和儲存鐵的動員，但促紅細胞生成和缺氧抑制鐵調素的機制仍需進一步研究。

2 鐵調素與腎性貧血

2.1 腎性貧血 研究顯示，在CKDⅠ~Ⅴ期的患者中貧血發生率分別為22.0%、37.0%、45.4%、85.11%、98.29%［5］，且與腎功能大致呈負相關。腎性貧血由EPO產生減少、骨髓對EPO反應減弱、血液丟失過多、紅細胞壽命縮短等引起，而微炎癥狀態、缺氧、鐵代謝紊亂、高鐵調素水平、營養不良、毒素蓄積等因素均會加重貧血。CKDⅢ~Ⅴ期患者貧血會增加心血管不良事件的發生率，且進展到終末期腎病、透析及死亡的風險均顯著增加。

2.2 腎性貧血與鐵代謝 CKD進展過程中有至少50%的CKDⅢ~Ⅴ期患者伴有腎性貧血，與機體鐵代謝異常密切相關。CKD患者伴隨持續的慢性炎癥反應，大量免疫細胞參與到鐵代謝的過程中，刺激血清鐵調素水平迅速上升，引起體內鐵代謝紊亂，導致鐵的利用和攝取障礙，最終發生貧血［6］。LUCILE等［7］認為相對性缺鐵的CKD患者鐵調素水平升高，且與血紅蛋白呈明顯的負相關。血清鐵調素水平過高抑制胃腸道的鐵吸收和網狀內皮巨噬細胞的鐵釋放，降低循環鐵含量，導致機體鐵缺乏，加重貧血。故抑制鐵調素作用的信號通路降低血清鐵調素水平，可以釋放鐵儲存，改善貧血狀態。

2.3 鐵調素與鐵代謝 血清鐵調素增加時，通過與FPN有機結合，增加胞內鐵含量，導致體內循環鐵含量降低，影響血紅蛋白的合成，且血清鐵調素水平升高會抑制紅細胞簇形成，縮短紅細胞壽命，加重CKD患者的貧血狀況［8］。降低鐵調素水平可以為改善貧血或提高EPO的利用率帶來新的思路。

CKDⅢ~Ⅴ期患者血清鐵調素和鐵蛋白水平大致呈正相關，且鐵調素水平升高多伴低血紅蛋白或網織紅細胞計數降低，這可能與紅細胞生成受限有關。鐵調素可作為評價紅細胞生成刺激劑（ESA）反應性的指標之一，然而血清鐵調素水平并不能準確預測使用ESA的血液透析患者，血紅蛋白在補充鐵劑后的升高情況［9］。EPO作用于機體骨髓造血系統，借助一定的機制使鐵調素水平下降，活化紅細胞，影響鐵調素表達。研究認為，鐵調素與CKD患者EPO用量呈負相關，血清鐵調素水平在EPO治療后會出現一定程度的下降［10-12］。由此可見，降低鐵調素水平將有助于改善腎性貧血，減少EPO抵抗。

3 腎性貧血的治療

腎性貧血主要的治療方法有輸血、口服及靜脈補充鐵劑、應用ESAs和低氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑（HIF-PHI）等，通過下調鐵調素水平治療腎性貧血還在不斷探索與研究。

3.1 輸血 19世紀早期人們開始嘗試輸血，20世紀輸血治療已十分成熟。輸注紅細胞可以迅速地糾正貧血，但也存在明顯弊端，包括輸血反應、輸血相關性移植物抗宿主病、血源性傳染病等。對于病情危重需要緊急補充紅細胞、ESAs治療無效及輸血治療利大于弊的腎性貧血患者而言，輸血仍是一種有效方法。

3.2 口服及靜脈補鐵 口服鐵劑安全便捷，但易出現胃腸道反應，且CKD患者炎癥狀態下鐵調素水平升高，會抑制腸上皮細胞對鐵的吸收，導致口服補鐵效果欠佳。20世紀50年代開始靜脈補鐵逐漸受到重視，靜脈補鐵有利于促進紅細胞生成，減少ESA用量，相比口服鐵劑更高效升高血紅蛋白，但靜脈補鐵患者部分存在過敏反應或輸液反應，感染風險增加，還會上調血清鐵調素表達［13］。靜脈補鐵誘導氧化應激會誘導細胞調亡、內皮細胞損傷，增加心血管事件發生風險。一旦出現鐵過載，不僅動脈粥樣硬化、感染風險增加，還會造成肝損傷。

3.3 應用ESAs 1989年ESAs獲美國食品與藥品管理局批準上市，現已廣泛應用于腎性貧血治療。EPO刺激通過抑制鐵調素的合成，促進鐵的吸收，起到糾正貧血的作用，呈劑量依賴性［14］，然而持續高劑量EPO刺激下，鐵吸收和鐵儲存增強，導致肝鐵沉積增加，觸發鐵調素合成上調。鐵調素水平過高使巨噬細胞鐵轉運受阻，血清鐵再利用障礙，造成EPO治療反應不佳。應用ESAs會增加高血壓、血栓栓塞、心血管事件等發生的風險，促進腫瘤的進展或復發，在治療上面臨著治療率不高、達標率低、ESA低反應性等難題。

3.4 脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI） 以羅沙司他為代表的HIF-PHI是近3年在治療腎性貧血方面的新突破。一項關于HIF治療腎性貧血的Meta分析顯示［15］，應用HIF類藥物組血清鐵調素水平下降。美國一項145例CKDⅢ~Ⅴ期貧血患者的臨床研究發現，羅沙司他對不同炎癥狀態的CKDⅢ~Ⅴ期貧血患者均有改善作用，且無需常規使用靜脈鐵劑［16］。另一項III期臨床研究發現羅沙司他治療26周后，CKD患者血紅蛋白達標率達84%［17］。HIF-PHI能促進內源性EPO生成，阻斷鐵調素表達的信號通路，改善鐵代謝，與靜脈補鐵及應用ESAs相比，患者依從性更高，不良反應較少，治療腎性貧血不受炎癥狀態影響。

4 鐵調素抑制劑

鐵調素表達的調節機制可能與骨形態發生蛋白（BMP）-鐵調素調節蛋白（HJV）/SMAD和激酶（JAK）/信號傳導和轉錄活化因子3（STAT）這兩種信號通路有關。基于上述信號通路，鐵調素表達抑制劑的研究正在不斷深入，包括鐵調素拮抗劑、IL-6抗體、JAK/STAT3信號抑制劑、BMP/SMAD信號抑制劑、FPN穩定劑等。

NOX-H94（Spiegelmer?）是一種L-寡核糖核苷酸，可以結合并阻斷鐵調素的生物活性，是鐵調素拮抗劑的一種，IL-6誘導的食蟹猴慢性貧血模型的研究中發現NOX-H94能夠抑制血紅蛋白［18］的下降。一項對健康志愿者進行的藥效學研究證實NOX-H94能夠抑制血清鐵調素，且不干擾炎癥反應［19］，慢性貧血患者應用NOX-H94治療后，血清鐵和轉鐵蛋白呈劑量依賴性增加［20］。鐵調素拮抗劑還包括鐵調素抗體等，鐵調素抗體能結合人類的鐵調素，并抑制其對FPN的作用，增強膳食鐵的吸收，將儲存鐵動員出來用于紅細胞生成［21］。

關于IL-6靶向抗體的研究已處于臨床試驗階段，如托珠單抗、磺胺昔單抗等。然而使用這些藥物的安全性有待驗證，磺胺昔單抗可以升高血紅蛋白水平，但已被證實與感染風險增加有關［22］。炎癥時機體產生多種炎性因子與受體結合激活JAK，磷酸化STAT3，刺激鐵調素基因HAMP轉錄，使血清鐵調素在體內合成增加。硫化氫通過激活蛋白激酶（AMPK）的途徑促進JAK的降解，通過AMPK抑制STAT3參與血清鐵調素的調控［23］，但尚未進入臨床試驗階段。

BMP與HJV結合后活化BMP受體，激活BMP/SMAD信號通路，誘導鐵調素表達增加。黃鐵酮是一種BMP抑制劑，使用這種激素具有治療過度鐵調素表達所致貧血的可能性［24］。睪酮通過減少BMP/SMAD信號表達來抑制血清鐵調素，相關動物實驗發現睪酮可以抑制鐵調素和刺激紅細胞生成［25-26］。 FPN穩定劑可以降低FPN對鐵調素的敏感性，減少FPN降解，如抗FPN單克隆抗體。針對FPN的單克隆抗體LY2928057已在CKD患者中進行了測試，結果顯示患者血紅蛋白增加、鐵蛋白減少［27］。少數研究還發現肝素和維生素D可以抑制鐵調素表達，降低鐵調素基因轉錄［28-29］。

5 小結

血清鐵調素在維持機體內部的鐵穩態發揮重要作用，作為鐵代謝過程中的重要環節，在CKD患者的診治過程中越來越得到臨床工作者的重視，有望成為今后腎性貧血治療新的靶點，然而如何通過調節鐵調素水平改善腎性貧血，提高CKD患者的生存質量，還需要不斷探索和大量臨床研究。