1例阿片耐受患者的癌痛用藥分析

李靜，謝春紅，杜莉莉，曹忠書

(1.棗莊礦業集團中心醫院，山東 棗莊 277800；2.青島市黃島區中醫醫院，山東 青島 266500；3.濟南醫院， 山東 濟南 250014；4.平度市人民醫院，山東 平度 266700)

癌痛是癌癥患者最常見的癥狀之一，嚴重影響癌癥患者的生活質量。晚期癌癥患者疼痛的發生率為60%～80%，癌痛得不到緩解，患者將感到極度不適，可能會引起或加重患者的焦慮、抑郁、乏力、失眠、食欲減退等癥狀，嚴重影響患者日?；顒?、自理能力、交往能力及整體生活質量。本文旨在對1例阿片類藥物耐受患者止痛治療的病例介紹與分析，加強臨床醫師對疼痛治療的認識，為癌痛的規范化治療提供參考[1-5]。

1 病例概述

患者，男，57歲，因“壺腹癌術后多發轉移放化療后”入院。患者既往乙肝病史20余年。2011年發現甲狀腺功能減退，目前口服左甲狀腺素片治療。入院診斷：壺腹癌術后放化療后(肝、肺、淋巴結多發轉移)?；颊咦?019年6月3日出現右胸、肩背部疼痛，NRS評分4～5分，院外自服布洛芬止痛效果可。于6月16日給予鹽酸曲馬多緩釋片(奇曼丁)100 mg，q12 h止痛治療，效果可。7月7日患者右側肩背部疼痛NRS評分為4～5分，于7月8日更換為羥考酮緩釋片(奧施康定)10 mg，q12 h控制疼痛，效果可，NRS評分2分。于8月23日述疼痛明顯加重，持續疼痛在較高水平，NRS6～7分，給予羥考酮緩釋片(奧施康定)加量為20 mg，q12 h。8月18日—9月4日門診行13次放療。9月8日患者仍感疼痛控制不佳，羥考酮緩釋片(奧施康定)加量為30 mg，q12 h，右胸背疼痛NRS評分3分，并加用普瑞巴林75 mg，q12 h緩解神經疼痛。9月15日患者仍述右肩胛區疼痛，NRS3～4分。調整羥考酮緩釋片(奧施康定)40 mg，q12 h聯合普瑞巴林75 mg，q12 h。后患者因雙肩胛區疼痛，放射至頭部，疼痛控制時間不足，院外于9月20日自行羥考酮緩釋片(奧施康定)劑量自行調整為50 mg，q12 h,9月21日調整為60 mg，q12 h，9月29日再次入院時患者疼痛仍控制不佳，并出現小便困難，尿量減少，給予羥考酮緩釋片(奧施康定)60 mg，q12 h。于9月30日奧施康定80 mg，q12 h，于10月7日羥考酮緩釋片(奧施康定)劑量調整為90 mg，q12 h，仍有控制疼痛時間不足的情況,加用氨酚雙氫可待因片(路蓋克)1片，tid。10月10日全身骨掃描示：左側肩關節異常放射性濃聚。考慮為骨轉移，給予唑來膦酸注射液4 mg，氨酚雙氫可待因片(路蓋克)更換為雙氯芬酸鈉緩釋片(扶他林)75 mg用于控制疼痛。

本次入院(11月6日)夜晚NRS評分8分，且疼痛持續在高水平，應用嗎啡10 mg，ih，處理爆發痛效果仍不滿意，6 h后再次給予嗎啡10 mg，ih，11月7日開始給予其增量為120 mg，po，q12 h，并考慮患者骨轉移疼痛給予聯用雙氯芬酸鈉緩釋片(扶他林)75 mg，q12 h(11月7日—11月19日)止痛。11月7日疼痛略有加重，給予普瑞巴林加量150 mg，bid輔助神經病理性疼痛治療。11月26日出院時患者未再訴全身疼痛不適。

2 病例分析

癌性疼痛的控制流程：根據癌癥患者主訴疼痛，評估與病因診斷以明確疼痛的病因，與癌癥急癥相關的疼痛采用鎮痛藥物治療和病因特異性治療；與癌癥急癥無關的疼痛，進一步評估，診斷輕度、中度、重度分別采取三級鎮痛治療。

2.1 疼痛性質的評估 癌痛的原因多樣，主要有癌癥直接浸潤引起的疼痛、腫瘤相關性疼痛、抗腫瘤治療相關性疼痛、非腫瘤因素性疼痛。在鎮痛治療之前首先需要明確癌痛的原因：①該患者為壺腹癌術后放化療后(肝、肺內、淋巴結多發轉移)，壺腹癌在臨床上可以表現為中上腹痛，早期部分病人可發生劍突下鈍痛，腹痛可放射至背部，常與進食后、傍晚、夜間或脂餐后加重，考慮該患者為腫瘤相關性疼痛；②患者自6月3日開始止痛治療，述雙肩胛區疼痛，放射至頭部，表現為刺痛、麻痛。本次入院時，已行5個月的止痛治療。患者屬于長期慢性疼痛，可以考慮神經病理性疼痛；③該患者11月6日NRS評分為8分，屬于重度疼痛患者。從9月應用羥考酮30 mg，q12 h止痛治療，屬于阿片類藥物耐受的患者(阿片耐受指長時間、每日使用阿片類鎮痛藥物，羥考酮≥30 mg，持續用藥>1周)。

2.2 阿片耐受患者的止痛治療

2.2.1 阿片類藥物治療 該患者自6月服用鹽酸曲馬多緩釋片(奇曼丁)100 mg，q12 h止痛治療，曲馬多是一種具有阿片類和非阿片類雙重作用機制的強效中樞鎮痛藥，用于治療各種原因引起的輕度、中度和重度急慢性疼痛，為癌癥三階梯止痛第二階段用藥?；颊叻?月左右，疼痛控制不佳，NRS評分4～5分，自7月更換為羥考酮緩釋片(奧施康定)10 mg,q12 h止痛治療。羥考酮是純阿片受體激動劑，其藥理作用與嗎啡類似，口服生物利用度高，為嗎啡的2～3倍。羥考酮緩釋片(奧施康定)采用了新一代控釋技術-AcroContin控釋技術，所用的片劑基質具有雙相釋放的特性，即早期的快速釋放和隨后的持續釋放兩個釋放時相，從而使奧施康定具有一種較獨特的雙相吸收模式[1]?，F在研究奧施康定可以作為滴定背景用藥，奧施康定約38%的藥物快速釋放，吸收半衰期為37 min，1 h快速起效；約62%的藥物緩慢釋放，吸收半衰期為6.2 h、12 h持久鎮痛。奧施康定兼有速釋和緩釋特點，起效時間和達峰時間與速釋嗎啡相似，首次使用奧施康定10 mg，其中即釋部分劑量相當于即釋嗎啡5.7～7.6 mg，符合國際指南規定的即釋嗎啡5～15 mg起始劑量要求。該患者最初選用奧施康定滴定，維持治療，符合治療方案[6]。該患者自2019年9月至11月起，服用羥考酮劑量≥30 mg，屬于阿片類耐受。阿片類耐受的患者重度疼痛時首選半衰期短的強效、純阿片受體激動劑。

2.2.2 阿片類藥物劑量的確定 患者自2019年6月—11月，止痛藥物從10 mg，q12 h增加至120 mg,q12 h，跟著《癌痛診療規范》止痛藥物劑量調整原則：用藥后12～24 h再評估，重度疼痛(評分7～10分)，劑量增加50%～100%，中度疼痛(評分4～6分)，劑量增加25%～50%，中度疼痛(評分1～3分)，劑量增加25%?；颊咧雇此幬飫┝空{整合理。

2.2.3 阿片類藥物的不良反應 便秘是最常見且長期存在、不耐受的不良反應。該患者住院期間，臨床藥師提醒醫師同時使用緩瀉劑，如麻仁軟膠囊、番瀉葉、乳果糖、聚乙二醇電解質散劑等，也可配合胃腸動力藥如多潘立酮、莫沙必利等。患者院外繼續服用止痛藥，臨床藥師告知患者增加膳食纖維含量，增加飲水量以加強對結腸的刺激，并養成良好的排便習慣，避免用力排便，同時應增加活動?？赏瑫r使用緩瀉劑麻仁軟膠囊。

該患者出現小便困難，尿量減少。阿片類藥物引起尿潴留的發生率為5%，可能是因為該類藥物引起膀胱括約肌痙攣和促使抗利尿激素的釋放所致。

2.3 雙膦酸鹽的抗骨轉移治療 該患者全身骨掃描示：左側肩關節異常放射性濃聚，考慮為骨轉移。晚期腫瘤患者在生存獲益的同時，發生骨轉移及骨相關事件(skeletal related events,SRE)的風險也隨之增高。骨轉移常預示患者生活質量的下降和生存期的縮短。引起的SRE，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫及相關治療帶來的痛苦等，嚴重影響患者的生活質量。在控制原發疾病的同時，積極預防和治療骨轉移骨相關事件尤為重要。可以采用化療及分子靶向治療、放療、手術、鎮痛藥、雙膦酸鹽等。

該患者已行放療治療骨轉移，同時給予非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉75 mg，q12 h和唑來膦酸4 mg，qd止痛治療。雙氯芬酸屬于非選擇性COX酶抑制劑，適用于與炎癥相關的疼痛，但損傷胃腸道，服用期間要注意胃腸道反應。惡性腫瘤骨轉移患者常用的二膦酸鹽藥物有帕米膦酸二鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸鈉，可有效緩解惡性腫瘤及骨轉移引起的高鈣血癥及骨質破壞，對消除疼痛、改善運動能力、緩解骨溶解性病變的發展等有明顯療效[7]。

另外，羥考酮聯合非甾體抗炎藥有協同治療作用，稱之為阿片閃爍效應，可以減輕不良反應且安全性好。

2.4 神經病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)的藥物治療 神經病理性疼痛分為周圍性和中樞性兩種類型。手術后慢性疼痛、化療后神經病變、放療后神經病變、腫瘤壓迫或浸潤引起的神經病變均屬于周圍神經病理性疼痛。神經病理性疼痛屬于一種慢性疼痛，表現為痛覺過敏、異常疼痛、自發性疼痛和感覺異常等臨床特征。針對神經病理性疼痛治療藥物包括鈣通道阻滯劑(如普瑞巴林)、三環類抗抑郁藥、5-羥色胺-去甲腎上腺再攝取抑制劑、局部用利多卡因[5]。

該患者壺腹癌術后放化療后，存在肝、肺內、淋巴結多發轉移，考慮以上原因，屬于周圍性神經病理性疼痛。且該患者從2019年6月—11月一直疼痛，病程超

過3個月，可以充分考慮合并神經病理性疼痛。神經病理性疼痛單用阿片類止痛藥效果不佳，該患者聯合選用治療神經病理性疼痛的一線藥物鈣離子通道調節劑普瑞巴林。普瑞巴林是在加巴噴丁基礎上研制出的新一代藥物。普瑞巴林通過調節電壓門控鈣通道α2δ亞基，減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P物質釋放，起效快，除可能減輕疼痛外也可改善患者睡眠和情緒。

羥考酮治療神經病理性疼痛中顯示的優勢引起學者們重視澳大利研究者開展的有關羥考酮阿片受體親和力的動物實驗研究結果表明：與嗎啡不同羥考酮主要通過κ受體激動作用實現鎮痛效果；該研究小組后續的研究進一步闡明，κ-2b阿片受體亞型是羥考酮的主要激動受體[8]。

2.5 抗腫瘤治療 針對癌痛的治療，阿片類止痛藥只能暫時緩解疼痛，需要控制腫瘤的進展。該患者為晚期壺腹癌治療后多發轉移的患者，既往接受過5周期化療，13次放療。本周期給予化療治療。

3 小結

該患者屬于阿片耐受患者，應用強阿片類藥物羥考酮+非甾體類抗炎藥物雙氯芬酸鈉+鈣離子通道調節劑普瑞巴林+雙膦酸鹽聯合止痛。分析該患者病情，需要從以下幾個方面開展疼痛的治療：(1)基本用藥指導：①對患者做好用藥指導，消除患者對使用阿片類藥物會導致成癮的顧慮，告知患者定時定量服藥的重要性，不宜自行調整止痛藥劑量和止痛方案；②注意普瑞巴林應晚上服用，從小劑量開始逐漸加量，療效穩定后再逐漸減量，如需停用，建議至少用1周時間逐漸減停；③羥考酮緩釋制劑應整片吞服，不得咀嚼、溶解或掰開服用。不能自行增加或減少用藥次數和劑量，也不能自行延長或縮短用藥的時間和改變用法；④雙氯芬酸口服首劑50 mg，其后2 h，4～6 h分別給予50 mg，最大劑量每天200 mg。24 h后最大劑量為每天175 mg。宜在用餐時或餐后服用。(2)不良反應監測：在用藥期間密切觀察用藥后的疼痛緩解程度和患者反應情況。注意阿片類藥物引起的便秘、頭痛等不良反應。已給予麻仁軟膠囊預防便秘。①注意雙氯芬酸鈉導致的胃腸道不適。應用泮托拉唑、甲氧氯普胺、氯丙嗪止吐治療；②呼吸抑制是羥考酮嚴重副反應,故使用中應密切監測如出現心動過緩、皮膚濕冷、呼吸抑制、瞳孔縮小(針尖樣)、低血壓、嗜睡等癥狀，及時告知醫生。出現過量，給予特異阿片受體拮抗劑納洛酮；③便秘是阿片類不可耐受但很常見的副作用，可予緩瀉藥預防便秘。對患者進行用藥宣教，囑患者多飲水，進食膳食纖維，多吃香蕉可預防便秘。(3)患者的個體化用藥：該患者長期應用阿片類藥物，屬于阿片耐受的患者，需要關注患者的痛覺超敏。且該患者為甲狀腺功能低下的患者，2011年發現甲狀腺功能減退，目前口服優甲樂治療。對于甲狀腺功能低下的患者應用強阿片類藥物應適當減量。