GnRH拮抗劑方案在卵巢高反應患者中的應用價值

賈媛媛，高云青

（江蘇省淮安市婦幼保健院不孕不育科，江蘇 淮安 223000）

卵巢高反應是接受體外受精- 胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET）/ 卵 胞 漿 內 單 精 子注 射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI） 的 患 者在進行控制性超促排卵的過程中，其卵巢對促性腺激素（gonadotropins，Gn）產生的異常敏感反應。這類患者存在的高水平血清雌二醇及多卵泡發育的現象易導致其發生卵 巢 過 度 刺 激 綜 合 征（ovarian hyperstimulate syndrome，OHSS），可影響其臨床妊娠結局[1]。因此，在這類患者進行控制性超促排卵的過程中，為其使用恰當的促排卵方案對于保障其妊娠結局，避免其發生中重度OHSS 尤為重要[2]。以往臨床上多采用促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）激動劑長方案對這類患者進行治療，但治療后其中重度OHSS 的發生率較高[3]。本研究主要是探討GnRH 拮抗劑方案在進行IVF-ET/ICSI 的卵巢高反應患者中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年12 月期間在江蘇省淮安市婦幼保健院生殖中心進行IVF-ET/ICSI 的120 例卵巢高反應患者為研究對象。本次研究對象的納入標準：1）具備進行IVF-ET/ICSI 的適應證。2）獲卵數≥15 枚。3）其不孕的原因為排卵障礙、輸卵管因素、盆腔因素、男方或雙方因素。其排除標準：1）夫妻雙方的臨床資料不全。2）合并有嚴重的輸卵管積水、宮腔粘連或子宮內膜異位癥。根據所采用促排卵方案的不同將120 例患者均分為拮抗劑組和激動劑組。拮抗劑組60 例患者的平均年齡為（30.7±2.4）歲；其不孕的平均病程為（3.2±1.2）年；其平均的體質指數（body mass index，BMI）為（25.8±1.1）kg/m2。激 動劑組60 例患者的平均年齡為（30.5±2.6）歲；其不孕的平均病程為（3.4±1.2）年；其平均的BMI 為（25.6±1.2）kg/m2。兩組患者的基線資料相比，P＞0.05，具有可比性。

1.2 方法

采用GnRH 拮抗劑方案對拮抗劑組患者進行治療。方法為：在患者月經周期的第2 天，用啟動劑量的Gn（如麗申寶、普麗康或果納芬）對其進行治療。用藥5 d 后，應用B超技術監測患者卵泡的發育情況及激素指標，并根據其具體情況調整用藥量。當患者的優勢卵泡發育至直徑12 mm 以上（含12 mm），或其血清雌二醇（estradiol，E2）的水平≥300 pg/mL，或其黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的含量≥10 IU/L 時，為其添加拮抗劑（藥品名：加尼瑞克，由美國默沙東公司生產，用法：皮下注射，0.25 mg/d），直至絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）扳機日。采用GnRH 激動劑長方案對激動劑組患者進行治療。方法為：在患者前次月經的黃體中期，為其注射長效GnRH激動劑抑制劑（藥品名：達菲林，由法國益普生公司生產，用法：皮下注射，1 mg/d）。在患者月經周期的第2 至第3 天，或其前次月經周期的第21 天、排卵后第7 天，或對其進行藥物預處理的第18 至第20 天，開始為其注射GnRH 激動劑，直至其達到垂體降調節的標準（E2＜183.5 pmol/L，LH ＜5 IU/L，卵泡刺激素＜5 IU/L，子宮內膜厚度≤5 mm，且無卵巢功能性囊腫）。同時對患者進行陰道B 超檢查，了解其竇卵泡的數量及子宮內膜的基礎狀態。患者若未達到垂體降調節的標準，2 天后對其進行復測，直至其達到垂體降調節的標準后，再開始為其加用Gn，促進其卵泡的生長。Gn 的啟動劑量為100 ～300 IU/d，需根據患者的年齡、BMI、卵巢反應性及卵巢儲備確定其Gn 的具體劑量。用藥4 ～5 d 后，根據患者卵泡的發育情況及激素的水平調整其Gn 的劑量，直至HCG 扳機日。對兩組患者均進行B 超檢查，當其至少有3 個卵泡的直徑≥17 mm，或有2 個卵泡的直徑≥18 mm，且至少有60%卵泡的直徑≥15 mm 時，在檢查的當晚扳機。用5000 IU 的HCG 或0.25 mg 的重組HCG 扳機，在扳機36 h后為患者取卵。需要注意的是，因兩組患者的獲卵數均超過15 枚，存在發生中重度OHSS 的風險，故取消對其進行胚胎新鮮周期移植的計劃。對于年齡在35 歲以下的患者，若第3天其優質胚胎的數量≥2 ～4 枚，建議對其進行全囊胚培養后再進行胚胎冷凍。在胚胎的復蘇周期，對兩組患者均進行人工周期內膜準備。采用達芙通、雪諾酮或黃體酮或安琪坦等藥物對兩組患者進行黃體支持，直至其完成胚胎移植后2周，對其進行驗孕。患者若妊娠，則繼續為其用藥至孕10 周。

1.3 觀察指標

治療結束后，對比兩組患者相關的臨床數據（包括Gn的用量、Gn 的使用天數、獲卵數、受精率、優質胚胎率及冷凍胚胎數）、中重度OHSS 的發生情況及臨床妊娠結局（包括移植胚胎數、囊胚率、臨床妊娠率、胚胎種植率及流產率）。受精率（%）=受精卵數/總獲卵數×100%。優質胚胎率（%）=優質胚胎數/ 正常受精卵裂胚胎數×100%。囊胚率（%）=形成囊胚數/ 囊胚培養胚胎數×100%。臨床妊娠率（%）=臨床妊娠周期數/ 移植周期數×100%。胚胎種植率（%）=著床胚胎數/ 移植胚胎數×100%。流產率（%）= 流產周期數/ 臨床妊娠周期數×100%。臨床妊娠：指進行移植術后28 d，對患者進行B 超檢查的結果可見其宮腔內有孕囊。流產：指在孕28 周前發生的流產。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件對本次研究中的數據進行分析，計量資料用均數± 標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者相關臨床數據的對比

與激動劑組患者相比，拮抗劑組患者Gn 的用量及使用天數均較少，P＜0.05。兩組患者的獲卵數、受精率、優質胚胎率及冷凍胚胎數相比，P＞0.05。詳見表1。

表1 兩組患者相關臨床數據的對比（± s）

表1 兩組患者相關臨床數據的對比（± s）

指標 激動劑組（n=60） 拮抗劑組（n=60） P 值Gn 用量（mg） 1780±30.5 1350±20.6 0.006 Gn 使用天數（d） 12.2±1.2 10.6±1.3 0.002獲卵數（枚） 21.3±2.3 20.1±2.0 0.056受精率（%） 73.5±2.3 72.3±2.6 0.125優質胚胎率（%） 60.5±4.6 59.6±4.2 0.362冷凍胚胎數（枚） 6.8±1.2 7.1±1.3 0.053

2.2 兩組患者中重度OHSS 發生情況的對比

拮抗劑組60 例患者中重度OHSS 的發生率為8.3%（5/60），激動劑組60 例患者中重度OHSS 的發生率為16.7%（10/60），二者相比，P＜0.05。

2.3 兩組患者臨床妊娠結局的對比

兩組患者的移植胚胎數、囊胚率、臨床妊娠率、胚胎種植率及流產率相比，P＞0.05。詳見表2。

表2 兩組患者臨床妊娠結局的對比

3 討論

卵巢高反應是指在用輔助生殖技術促排卵的過程中，患者的卵巢對常規劑量的Gn 較為敏感所出現的反應。出現卵巢高反應的患者主要的臨床表現為血清E2的水平較高、多個卵泡募集和發育、類固醇類指標異常增高等。

目前，臨床上對如何定義卵巢高反應尚未達成共識。主流觀點認為，當患者在扳機日出現血清E2的水平＞3000 pg/mL（或＞5000 pg/mL），或其獲卵數＞15 枚，均可認定其發生卵巢高反應[4]。研究發現，為發生卵巢高反應的患者選擇合適的超促排卵方案可有效地減少其OHSS 的發生。GnRH 激動劑長方案具有使用后患者卵泡發育的同步性好、妊娠結局優、臨床應用時間長等特點，是最為成熟的促排卵方案，也是發生卵巢高反應的患者首選的治療方案[5]。但使用該方案后，患者OHSS 的發生率較高，尤其是進行新鮮周期移植的患者。這類患者若發生遲發性OHSS，可對其妊娠結局造成較大的影響，嚴重者甚至需終止妊娠。

近年來，GnRH 拮抗劑方案成為輔助生殖技術領域研究的熱點。該方案具有應用的人群廣、用法簡單、Gn 的用量少、使用的天數短等優點。但該方案在我國的應用時間較短，尚處于積累臨床經驗的階段。研究發現，為用輔助生殖技術進行超促排卵的患者應用GnRH 拮抗劑方案后，其可產生Gn 拮抗效應，但不產生垂體過度抑制作用，故可降低其OHSS 的發生率。不過，應用GnRH 拮抗劑方案后，患者卵泡發育的同步性較差，需具有一定臨床經驗的醫生把握好Gn 的啟動劑量，以免使其發生卵巢高反應或卵巢反應不良。另外，隨著胚胎玻璃化冷凍技術的發展，可利用GnRH 拮抗劑方案結合全胚冷凍技術擇期對患者進行復蘇周期移植，使其獲得與使用GnRH 激動劑長方案相當的臨床妊娠結局。

本次研究的結果證實，用GnRH 拮抗劑方案對接受IVF-ET/ICSI 的過程中出現卵巢高反應的患者進行治療可減少其Gn 的用量和使用天數，降低其中重度OHSS 的發生率，且不影響且臨床妊娠率。