淋巴系統(tǒng)造影劑的研究進(jìn)展

吳高陽(yáng) 戴婷婷 李圣利

【提要】淋巴系統(tǒng)具有復(fù)雜的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，與癌癥轉(zhuǎn)移、原發(fā)及繼發(fā)性淋巴水腫等多種疾病密切相關(guān)。淋巴管造影對(duì)疾病的診斷和預(yù)后判斷具有重要意義。近年來(lái)，淋巴系統(tǒng)造影劑的不斷發(fā)展與優(yōu)化，推動(dòng)了淋巴系統(tǒng)影像學(xué)領(lǐng)域的革新。本文對(duì)近年來(lái)各種淋巴造影劑在不同淋巴造影技術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

淋巴系統(tǒng)是由淋巴管、淋巴結(jié)及其他淋巴器官構(gòu)成的一個(gè)遍布全身的復(fù)雜網(wǎng)狀系統(tǒng)，在免疫調(diào)節(jié)、物質(zhì)運(yùn)輸及體液平衡方面發(fā)揮著重要作用［1］。此外，淋巴循環(huán)一方面是循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分，通過(guò)毛細(xì)淋巴管回收組織液，經(jīng)各級(jí)淋巴管運(yùn)輸至淋巴-靜脈接口而匯入靜脈系統(tǒng)，并在此過(guò)程中完成淋巴液內(nèi)代謝產(chǎn)物和營(yíng)養(yǎng)成分等物質(zhì)的運(yùn)輸，從而調(diào)節(jié)血漿和組織間液的平衡；另一方面，淋巴系統(tǒng)也是機(jī)體免疫系統(tǒng)的前哨，其中與淋巴管相連通的淋巴結(jié)是淋巴回流的重要濾器，也是發(fā)生免疫反應(yīng)的重要場(chǎng)所。因此，淋巴系統(tǒng)的原發(fā)或繼發(fā)性病變將導(dǎo)致淋巴水腫等相關(guān)淋巴性疾病的發(fā)生［2］，同時(shí)淋巴系統(tǒng)也與人體一系列疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，炎癥播散等［3］。

淋巴系統(tǒng)造影作為醫(yī)療檢測(cè)手段，對(duì)于淋巴系統(tǒng)疾病的診斷、治療、預(yù)后監(jiān)測(cè)等方面具有重要意義。傳統(tǒng)的淋巴系統(tǒng)造影方法包括藍(lán)染法和放射性核素示蹤法（Radionuclide imaging，RNI），近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的飛速發(fā)展，涌現(xiàn)出了磁共振淋巴造影（Magnetic resonance lymphangiography，MRL）、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）間接淋巴管造影、近紅外熒光成像法（Near-infrared fluorescence imaging）和光聲成像淋巴造影（Photoacoustic lymphan?giography）等新型淋巴系統(tǒng)造影技術(shù)。這些新技術(shù)推動(dòng)了淋巴系統(tǒng)造影劑的不斷革新，使之在圖像分辨率、淋巴靶向性和安全性方面不斷優(yōu)化。本文對(duì)近年來(lái)各種淋巴造影劑在不同淋巴造影技術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 淋巴造影技術(shù)

1.1 藍(lán)染法

傳統(tǒng)生物染料進(jìn)行淋巴的示蹤在活體檢測(cè)及解剖學(xué)研究中均有悠久的應(yīng)用歷史，該方法可進(jìn)行淋巴管、局部引流區(qū)域以及前哨淋巴結(jié)（Sentinel lymph node，SLN）的檢查。通過(guò)將染料注射到皮下間質(zhì)組織，注射局部的毛細(xì)淋巴管則可吸收染料進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，從而使無(wú)色的淋巴管及淋巴結(jié)顯示藍(lán)色，方便進(jìn)行觀察。常見(jiàn)的生物藍(lán)色染料包括亞甲藍(lán)（Methylene blue，MB）［4］、異硫藍(lán)（Isosulfanblue，IB）、專利藍(lán)（Patent blue）［5］、普魯士藍(lán)（Prussian blue）［6］等。

亞甲藍(lán)常應(yīng)用于腫瘤前哨淋巴結(jié)活檢，價(jià)格低廉，在體內(nèi)基本不經(jīng)過(guò)代謝即隨尿液排出，不在體內(nèi)蓄積。但因其易與組織蛋白結(jié)合，淋巴管攝取相對(duì)較少，故顯像模糊，且溶液遷移速度較快，時(shí)效性差［7］。異硫藍(lán)與專利藍(lán)為常用活性染料示蹤劑，具有與蛋白結(jié)合力弱，進(jìn)入淋巴速度快，較少擴(kuò)散到周圍組織等優(yōu)點(diǎn)。但價(jià)格貴，且保持淋巴藍(lán)染狀態(tài)的時(shí)間短［8］。普魯士藍(lán)第一次被Gerota 應(yīng)用于大體淋巴系統(tǒng)的解剖，F(xiàn)elmerer 等［9］在腹壁下動(dòng)脈穿支皮瓣的解剖實(shí)驗(yàn)中對(duì)亞甲藍(lán)、專利藍(lán)以及普魯士藍(lán)的染色情況進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)普魯士藍(lán)是三者中唯一可清晰顯示毛細(xì)淋巴管、集合淋巴管及集合前淋巴管的染料。

用藍(lán)染法進(jìn)行淋巴示蹤具有觀察直觀精確、操作簡(jiǎn)單、取材便利、無(wú)需特殊檢查設(shè)備且示蹤過(guò)程無(wú)放射性危害等優(yōu)點(diǎn)。但也存在染料擴(kuò)散進(jìn)入血管，使組織染色，術(shù)中導(dǎo)致術(shù)野染色等缺點(diǎn)。同時(shí)，染料從局部注射、進(jìn)入淋巴管、到達(dá)淋巴結(jié)、流出淋巴結(jié)的過(guò)程時(shí)長(zhǎng)較短，限制了觀察時(shí)間，且藍(lán)染法對(duì)技術(shù)熟練程度及解剖基礎(chǔ)有一定要求。

1.2 放射性核素示蹤

放射性核素示蹤法淋巴造影即淋巴閃爍成像（Lymphoscintigraphy），將標(biāo)記有γ 放射性核素的分子或膠體粒子作為造影劑注射到待觀測(cè)區(qū)域的皮下，造影劑被淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)后發(fā)出γ 射線，利用顯像儀器探測(cè)射線信號(hào)，并轉(zhuǎn)化為線性的淋巴管或淋巴結(jié)“熱結(jié)節(jié)”形式的圖像信息，從而顯示其在體內(nèi)的走行分布。淋巴閃爍成像可對(duì)淋巴系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)及功能情況進(jìn)行顯示，從而有助于觀察淋巴引流和淋巴結(jié)位置，判斷淋巴管通暢與否及側(cè)支循環(huán)是否建立，以及對(duì)腫瘤前哨淋巴結(jié)進(jìn)行檢測(cè)。該成像方法具有無(wú)創(chuàng)傷、操作簡(jiǎn)便和可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，臨床上在淋巴水腫的診斷、療效檢測(cè)、預(yù)后觀察以及惡性腫瘤轉(zhuǎn)移SNL 檢測(cè)等方面發(fā)揮著重要作用。但淋巴閃爍成像設(shè)備昂貴，存在放射風(fēng)險(xiǎn)，且因造影圖像為黑暗背景中白色放射性濃度的聚集，清晰度有限，不利于淋巴管與淋巴結(jié)的精準(zhǔn)定位及觀察，尤其在淋巴管造影方面應(yīng)用十分有限，另外探測(cè)信號(hào)中的背景信號(hào)也存在干擾結(jié)果的可能。

淋巴閃爍成像的常用造影劑為99mTc 標(biāo)記的分子或膠體粒子，目前常用的有99mTc 硫化銻、99mTc 硫膠體、99mTc 右旋糖酐等。99mTc 標(biāo)記的膠體造影劑的直徑大都介于100～200 nm，有利于造影劑迅速通過(guò)淋巴管并滯留于淋巴結(jié)內(nèi)［10］。99mTc硫膠體整體顆粒較大且大小不均，在淋巴管與淋巴結(jié)中的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)速度可控性不佳，故不適宜運(yùn)用于定量分析。99mTc硫化銻直徑約40 nm，適宜進(jìn)行閃爍成像，但對(duì)機(jī)體肝臟和脾臟的放射性損傷較大［11］。右旋糖苷是一種大分子骨架，可溶于水且分子粒徑均勻，可以引入多個(gè)功能基團(tuán)而表現(xiàn)出不同的分子性質(zhì)［12］。2013 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的SNL顯像劑Tilmanocept（又稱Lymphoseek）是右旋糖苷類物質(zhì)，與膠體顯像劑不同，其通過(guò)右旋糖酐上連接的甘露糖與淋巴組織中的樹(shù)突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而提高了與淋巴組織的親和性，使顯影質(zhì)量進(jìn)一步提高［13］。理想的淋巴造影劑應(yīng)能夠特異性進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，且具有長(zhǎng)時(shí)間駐留于淋巴而在注射部位清除迅速的特點(diǎn)［14］。因此，近年來(lái)通過(guò)引入親淋巴信號(hào)基團(tuán)以及尋找合適的低分子量載體等手段進(jìn)行造影劑的完善與創(chuàng)新，以探索放射性核素-螯合劑-親淋巴信號(hào)分子基團(tuán)之間的最佳搭配。

1.3 磁共振淋巴造影

磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）具有軟組織分辨能力優(yōu)良、三維圖像解剖定位準(zhǔn)確、信噪比高、對(duì)機(jī)體無(wú)放射性損傷、安全可重復(fù)等特點(diǎn)。增強(qiáng)磁共振淋巴造影不僅可以用來(lái)觀察淋巴系統(tǒng)的形態(tài)與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，還可以對(duì)其功能進(jìn)行評(píng)估，是評(píng)估繼發(fā)性淋巴水腫的金標(biāo)準(zhǔn)［15］，并對(duì)腫瘤前哨淋巴結(jié)的探測(cè)也具有重要的意義。造影時(shí)將具有順磁性或超順磁性造影劑注射至皮下或直接注射至淋巴結(jié)內(nèi)，待造影劑進(jìn)入淋巴系統(tǒng)后進(jìn)行磁共振的掃描，利用造影劑同組織的氫核發(fā)生磁性的相互作用，造成T1 和T2 弛豫時(shí)間明顯縮短，引起組織縱向弛豫速率（1／T1）和橫向弛豫速率（1／T2）增加，與周圍組織形成對(duì)比，從而增強(qiáng)顯影效果，清晰地顯示出淋巴管及淋巴結(jié)。

關(guān)于磁共振造影劑的種類，按照成像方式的不同可分成兩類：一類為T1 類型造影劑，又稱為陽(yáng)性造影劑，最常見(jiàn)的如釓（Gadolinium，Gd）類配合物，可增強(qiáng)造影部位縱向弛豫速率，在T1W 序列上引起淋巴組織信號(hào)的增強(qiáng)，即成像時(shí)相關(guān)部位變亮。該類造影劑目前臨床應(yīng)用廣泛。Liu 等［16］對(duì)710 例原發(fā)及繼發(fā)性淋巴水腫患者使用釓貝葡胺進(jìn)行磁共振淋巴造影，觀察淋巴管及淋巴結(jié)內(nèi)淋巴液流動(dòng)的動(dòng)力學(xué)及淋巴系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)變化，結(jié)果顯示MRI 淋巴造影能夠清晰顯示病變的淋巴管與淋巴結(jié)的解剖變化，并可通過(guò)實(shí)時(shí)顯影提供淋巴運(yùn)輸功能狀態(tài)的信息。另一類為T2 類型造影劑，又稱為陰性造影劑，即超順磁性氧化鐵（Superparamagnetic iron oxide，SPIO）及其衍生物，其中造影劑粒徑＜50 nm 的又被稱為超微超順磁性氧化鐵（Ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO），該類造影劑可縮短T2 弛豫時(shí)間，即在T2W 序列上使造影的淋巴組織信號(hào)降低，成像時(shí)相關(guān)部位變暗。Turkbey 等［17］對(duì)49 例患有泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤且疑似淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行前瞻性研究，將納米氧化鐵進(jìn)行靜脈注射并分別于注射后24、48 h 進(jìn)行相關(guān)部位核磁共振掃描，結(jié)合線性混合效應(yīng)模型進(jìn)行回顧性定量分析，結(jié)果顯示納米氧化鐵增強(qiáng)的磁共振淋巴造影的靈敏度為98.0%，特異度為64.4%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為86.0%，陰性預(yù)測(cè)值為93.5%，且靈敏度和特異度與淋巴結(jié)大小無(wú)關(guān)，證實(shí)納米氧化鐵作為MRI淋巴造影劑檢測(cè)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移具有良好的實(shí)用性。同T2 類型造影劑相比，T1 類型造影劑提供的信噪比更佳，且給藥劑量更少，顯影時(shí)間短，假陽(yáng)性率低，特異性高于前者，臨床應(yīng)用也更加廣泛。

磁共振造影劑依據(jù)粒徑大小分又可分為直徑小于100 nm的小分子顯影劑以及直徑大于100 nm 的大分子顯影劑。目前已進(jìn)入臨床應(yīng)用的常見(jiàn)小分子造影劑有釓雙胺注射液（歐乃影，Omniscan）、釓噴酸葡胺注射液（馬根維顯，Magnevist）、釓特醇注射液（普絡(luò)顯思，Prohance）等，該類造影劑直徑小且分子量低，經(jīng)皮下或真皮內(nèi)注射后可快速被淋巴系統(tǒng)攝取進(jìn)行顯影，具有操作方便、損傷小、可重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)。但由于毛細(xì)血管壁內(nèi)皮間孔徑大于造影劑的粒徑，導(dǎo)致造影劑易進(jìn)入靜脈系統(tǒng)，故淋巴顯影的特異性較差，加大了臨床閱片的難度。將釓的螯合物連接于大分子載體上而制成的磁共振大分子造影劑不易進(jìn)入靜脈系統(tǒng)而使得成像特異性提升，并且造影劑更易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別并吞噬，親淋巴性提高，能夠?qū)崿F(xiàn)靶向成像。目前用于研究的載體包括脂質(zhì)體［18-20］、樹(shù)枝狀大分子聚合物［21］、有機(jī)［22］和無(wú)機(jī)納米顆粒等。Bisso 等［23］研發(fā)了一種可生物溶蝕的納米顆粒造影劑，即聚乙二醇-阿侖膦酸鈉穩(wěn)定的釓磷酸鈣納米顆粒，并經(jīng)小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該種造影劑與市售造影劑釓布醇相比，其親淋巴特性強(qiáng)、穩(wěn)定性高、信號(hào)強(qiáng)且變異度小。黃碧涌等［24］合成了一種以褐藻酸為載體連接DTPA 螯合釓離子的淋巴靶向MRI 造影劑，并通過(guò)細(xì)胞與動(dòng)物的淋巴顯影實(shí)驗(yàn)證實(shí)該種多糖類大分子化合物具有研發(fā)成淋巴靶向造影劑藥物的潛能。Akai 等［25］對(duì)一種新型高分子微泡MR 造影劑進(jìn)行研究，即聚乙二醇聚賴氨酸聚合物連接釓螯合物，將商品化的MR 造影劑Gadofluorine P 作為對(duì)照進(jìn)行兩種造影劑成像效果分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型高分子微泡造影劑在淋巴增強(qiáng)時(shí)間以及區(qū)分正常及炎性淋巴組織方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

大分子造影劑目前均處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚未出現(xiàn)商業(yè)化產(chǎn)品［26］。由于其粒徑過(guò)大，進(jìn)入淋巴系統(tǒng)時(shí)間較長(zhǎng)，不便于快速觀察，且在淋巴管內(nèi)停留及擴(kuò)清所需時(shí)間較長(zhǎng)，其生物安全性等有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

1.4 CT 間接淋巴造影

與磁共振淋巴造影相似，CT 間接淋巴造影也是將造影劑進(jìn)行局部皮內(nèi)或真皮下注射，繼而對(duì)待檢測(cè)區(qū)域進(jìn)行CT連續(xù)薄層掃描，從而獲得淋巴管、前哨淋巴結(jié)等結(jié)構(gòu)的斷層以及三維圖像信息以進(jìn)行觀察。CT 間接淋巴造影的最大優(yōu)勢(shì)在于其能夠提供較為詳細(xì)的解剖位置信息。

常見(jiàn)的CT 造影劑包括水溶性［27］與油性碘劑，水溶性碘劑如碘帕醇，分子量低，易被淋巴系統(tǒng)吸收，可迅速成像，但也存在淋巴廓清快，顯影時(shí)間短，造影劑外滲等問(wèn)題。Sugiyama 等［28］對(duì)20 例臨床N0 期口腔癌患者在原發(fā)腫瘤切除前24 h 行CT 間接淋巴造影檢測(cè)SLN，選擇碘帕醇作為造影劑，并通過(guò)術(shù)中吲哚菁綠（Indocyanine green，ICG）熒光引導(dǎo)下的SLN 活檢作為對(duì)照，以確定CT 造影的檢出率。結(jié)果顯示，CT 間接淋巴造影的SNL 檢出率為95%，且CT 檢測(cè)淋巴結(jié)均可在術(shù)中ICG 造影觀測(cè)到，證實(shí)了CT 淋巴造影對(duì)早期口腔癌的前哨淋巴結(jié)檢測(cè)具有重要意義。油性劑如乙碘油，不易外滲至淋巴管外，且有顯影時(shí)間窗，但擴(kuò)散慢，成像速度相對(duì)較慢。Lee 等［29］在兔腿VX2 腫瘤模型中使用乙碘油進(jìn)行CT 間接淋巴造影，并通過(guò)亞甲藍(lán)染色進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示，乙碘油CT 淋巴造影的前哨淋巴結(jié)檢出率為96%，證實(shí)了該方法作為軟組織腫瘤術(shù)前前哨淋巴結(jié)檢測(cè)手段的可行性。

1.5 近紅外熒光成像法

近紅外熒光成像是將熒光造影劑注射至皮下、皮內(nèi)、腫瘤中心或周邊區(qū)域，通過(guò)波長(zhǎng)在700～1 000 nm 的近紅外光激發(fā)熒光分子，所發(fā)出的不同光譜性質(zhì)的光子信號(hào)通過(guò)熒光探測(cè)器所收集，從而獲得圖像信息。吲哚菁綠作為常見(jiàn)的造影劑，具有在近紅外光譜范圍內(nèi)吸收較強(qiáng)，對(duì)機(jī)體毒性小且不參與體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化與排泄等優(yōu)勢(shì)。ICG 自20 世紀(jì)60年代起開(kāi)始應(yīng)用于臨床，是目前惟一經(jīng)FDA 批準(zhǔn)用于臨床的近紅外光學(xué)成像對(duì)比增強(qiáng)劑［30］，近年來(lái)在淋巴造影領(lǐng)域的應(yīng)用逐漸得到推廣［31］。ICG 淋巴造影的應(yīng)用包括淋巴水腫的病情評(píng)估［32］、療效檢測(cè)［33］以及各種腫瘤的前哨淋巴結(jié)探測(cè)［34］等。近紅外熒光成像的優(yōu)點(diǎn)在于圖像背景-信號(hào)比高，檢測(cè)靈敏度高，操作便捷，成本較低，且對(duì)人體無(wú)放射性損傷。但存在穿透深度有限的缺點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道可通過(guò)結(jié)合腹腔鏡與近紅外光檢測(cè)系統(tǒng)解決該問(wèn)題［35］。Papadia等［36］回顧性分析了子宮內(nèi)膜癌患者行腹腔鏡下ICG 近紅外熒光成像進(jìn)行前哨淋巴結(jié)定位的相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示總體檢出率為100%，雙側(cè)檢出率為90.5%，充分說(shuō)明了腹腔鏡下NIR-ICG 前哨淋巴結(jié)定位在高危子宮內(nèi)膜癌患者中具有優(yōu)良的敏感性及應(yīng)用價(jià)值。

1.6 光聲成像

光聲成像是近年來(lái)新興的一種混合模式生物醫(yī)學(xué)成像方法。該方法結(jié)合光學(xué)和聲學(xué)原理，將脈沖激光照射到機(jī)體組織中，組織內(nèi)吸收光的物質(zhì)（如血紅蛋白和吲哚菁綠）會(huì)產(chǎn)生短暫的熱彈性膨脹，熱膨脹增加局部壓力，產(chǎn)生超聲波，這種光激發(fā)產(chǎn)生的超聲信號(hào)即光聲信號(hào)，攜帶組織光吸收特征信息的光聲信號(hào)則由體外超聲探測(cè)設(shè)備收集并轉(zhuǎn)換成三維圖像信息。光聲成像結(jié)合了光學(xué)成像光譜識(shí)別和高對(duì)比度的特性以及超聲成像穿透性較高的優(yōu)勢(shì)，所獲得的圖像空間分辨率優(yōu)良、清晰度高。光聲成像探測(cè)淋巴系統(tǒng)的常用顯影劑包括吲哚菁綠和亞甲藍(lán)［37］等。Kajita 等［38］將0.5 mL吲哚菁綠皮下注射至1 例繼發(fā)性淋巴水腫患者的手臂，利用光聲成像的方法首次獲取了清晰的淋巴系統(tǒng)三維圖像，并利用所獲圖像信息指導(dǎo)進(jìn)行淋巴-靜脈吻合術(shù)，6 個(gè)月后隨訪患者無(wú)淋巴阻塞現(xiàn)象，淋巴水腫恢復(fù)良好。

光聲成像的另一大優(yōu)勢(shì)為可清晰分辨血管與淋巴管，依據(jù)吲哚氰綠和血紅蛋白對(duì)激光的反應(yīng)模式不同，即在835 nm和797 nm 處，吲哚菁綠的摩爾消光率變化很大，而血紅蛋白摩爾消光率變化不大，故使用兩種不同的激光波長(zhǎng)即可進(jìn)行淋巴管與血管的區(qū)分。Suzuki 等［39］在一項(xiàng)前瞻性研究中，利用吲哚菁綠對(duì)健康志愿者進(jìn)行下肢淋巴管造影，先后進(jìn)行近紅外熒光成像以及光聲成像，統(tǒng)計(jì)所獲圖像小腿近端和遠(yuǎn)端增強(qiáng)淋巴管的數(shù)量以量化對(duì)比兩種成像手段的效果。結(jié)果顯示，在所有受試者中，與近紅外熒光成像相比，光聲成像所顯示的淋巴管數(shù)量更多，圖像三維立體，并且可清晰顯示淋巴管與其周圍小靜脈之間的關(guān)系。該研究證實(shí)了光聲成像在淋巴造影方面的優(yōu)越性。

2 雙向造影劑

隨著納米合成技術(shù)的不斷突破與淋巴成像手段的不斷進(jìn)步，近年來(lái)不斷出現(xiàn)多種新型納米粒子，其特點(diǎn)為在大分子載體上結(jié)合不同類型造影劑，從而將兩種造影手段相結(jié)合，并且通過(guò)控制粒徑大小及載入親淋巴性物質(zhì)等手段，大幅度提高了診斷的精準(zhǔn)程度。目前出現(xiàn)的雙向造影劑包括MRI 結(jié)合CT 雙向淋巴靶向造影劑［40］、MRI 結(jié)合熒光成像靶向造影劑［41］、超聲／近紅外熒光淋巴靶向雙功能造影劑等。Yang 等［42］設(shè)計(jì)了一種CT／MRI 雙向淋巴靶向造影劑，即釓負(fù)載、聚乙烯亞胺包裹金納米探針（Gd-Au PENPs），通過(guò)建立VX2 兔頸淋巴結(jié)癌癥轉(zhuǎn)移模型，在注射造影劑后依次行CT 及MR 成像，統(tǒng)計(jì)該造影劑診斷癌癥前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值，分別為100%、75.0%、85.3%、73.7%和100%，證實(shí)該雙向納米造影劑可作為舌癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷手段。Cousins 等［43］分別進(jìn)行了大動(dòng)物與小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢測(cè)一種放射性／磁性雙向淋巴靶向造影劑進(jìn)行癌癥前哨淋巴結(jié)檢測(cè)的準(zhǔn)確性，該粒子為99mTc 標(biāo)記的右旋糖酐包裹磁性納米顆粒，在復(fù)雜的淋巴環(huán)境中，雙示蹤劑通過(guò)結(jié)合術(shù)前閃爍成像與術(shù)中磁強(qiáng)計(jì)探針，提高了前哨淋巴結(jié)的檢出率，顯示其作為早期識(shí)別前哨淋巴結(jié)手段的應(yīng)用前景。Li 等［44］研發(fā)出一種超順磁性高分子膠束用于磁共振和熒光雙模態(tài)成像，體外研究結(jié)果顯示，該造影劑敏感性高，有望為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靶向治療提供新的策略，具有重要的理論研究意義和臨床潛力。

3 結(jié)束語(yǔ)

近年來(lái)，淋巴造影劑的發(fā)展為深入研究淋巴系統(tǒng)、該系統(tǒng)相關(guān)疾病及腫瘤轉(zhuǎn)移等領(lǐng)域帶來(lái)了長(zhǎng)足的進(jìn)步。各類淋巴顯影的影像學(xué)方法具有各自的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)根據(jù)疾病的類型、檢測(cè)的目的及設(shè)備情況酌情選擇。但各種成像方法及相應(yīng)造影劑也存在不足之處，隨著納米技術(shù)的進(jìn)展與研究方法的進(jìn)步，探究生物相容性佳、毒副作用小、顯影清晰、清除迅速且淋巴靶向性高的造影劑將成為淋巴造影領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)。各類新型納米造影劑的實(shí)驗(yàn)室-臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程也亟待推進(jìn)。