軟堅散結中藥輔助治療中晚期肺癌的系統評價

劉聲 王晶 王笑民 胡鳳山

摘要 目的：系統評價軟堅散結藥物治療非小細胞肺癌患者的臨床療效和安全性。方法：檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM），中國期刊全文數據庫（CJFD），中文科技期刊數據庫（CCD），Pubmed、Cochrane library數據庫等的從建庫到2018年9月發布的文獻，利用軟堅散結中草藥治療中晚期肺癌的臨床隨機對照研究文獻。采用Cochrane系統綜述手冊的偏倚風險評估工具和Jadad量表評價文獻質量;方法學評價、異質性檢驗、敏感性分析等采用RevMan5.0軟件。結果：本研究最終共納入13項研究1 123例中晚期肺癌患者。Meta分析的結果表明軟堅散結中藥輔助化療的療效明顯優于單純化療，主要表現在短期療效、生命質量、臨床改善癥狀。但在降低骨髓毒性的安全性及惡心嘔吐的不良反應方面沒有優勢。在短期療效，生命質量（QOL），改善中醫癥狀方面，聯合軟堅散結中藥優于單純化療。但在降低骨髓毒性，抑制白細胞和血小板下降和惡心和嘔吐不良反應方面沒有優勢。結論：軟堅散結中藥聯合化療在中晚期肺癌的治療中療效良好。

關鍵詞 軟堅散結;中晚期肺癌癥;中醫治療;系統評估;臨床療效;生命質量;Jadad量表;中藥

Abstract Objective：To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Ruanjian Sanjie Chinese medicines in the treatment of patients with non-small cell lung cancer.Methods：We used computer search in Chinese Biomedical Literature Database（CBM），China Journal Full-text Database（CJFD），Chinese Sci-tech Journal Database（CCD），Pubmed，Cochrane library database，etc.from the establishment of the database to the publication in September 2018.We searched Clinical Randomized Controlled Research Literature by using Chinese Medicinals to treat middle and advanced lung cancer with Ruanjian Sanjie Chinese medicines.The bias risk assessment tool of the Cochrane systematic review manual and the Jadad scale were used to evaluate the quality of the literature; for the methodological evaluation，heterogeneity test，sensitivity analysis，etc.we used RevMan5.0 software.Results：A total of 13 RCTs with 1123 patients were included.Meta-analysis results showed that the efficacy of Ruanjian Sanjie Chinese medicines combined with chemotherapy was significantly better than simple chemotherapy.It was mainly manifested in short-term efficacy，quality of life，and clinical improvement of symptoms.But there was no advantage in reducing the safety of bone marrow toxicity and the adverse reactions of nausea and vomiting.The combination of Ruanjian Sanjie Chinese medicines was superior to chemotherapy in terms of short-term efficacy.But it had no advantages in reducing bone marrow toxicity，inhibiting the decline of white blood cells and platelets，and the adverse reactions of nausea and vomiting.Conclusion：Chemotherapy assisted by Ruanjian Sanjie Chinese medicines has a better effect for advanced lung cancer.

Keywords Ruanjian Sanjie; Mid-Advanced lung cancer; Chinese medicine treatment; Systematic evaluation; Clinical efficacy; Quality of life; Jadad scale; Chinese medicines

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.012

有一種特殊類型的中藥，具有加速腫瘤包裹的軟化并消散結節作用，稱為軟堅散結藥。中醫學認為，腫瘤是由于痰凝、血瘀、氣滯等原因結聚于局部所致的堅實如巖石的病灶[1]。因此，早在《素問·至真要大論》中就提出了“堅者之……結者散之……”[2]之后經各代醫家繼承和發揚，軟堅散結法逐漸形成。軟堅散結類中藥可以溶解局部物質的團聚，使腫塊變軟，并疏通隧道，促使腫塊消融，且經常與調節氣血，活血化瘀痰藥配合使用。現代醫學病理和超微結構觀察研究表明，軟堅散結藥對癌細胞具有強大的殺傷和破壞作用，可直接作用于癌細胞的模型結構，導致細胞膜溶解并破裂，粗面內質網擴張，線粒體腫脹和液泡，最終癌細胞崩潰并破碎[3-4]。本研究通過Meta分析，總結并整理了國內外已發表的相關文獻，以期對軟堅散結藥治療中晚期肺癌的療效和安全性進行客觀闡述。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 文獻檢索時間從數據庫發布至2018年9月。檢索數據庫包括中文期刊數據庫：中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc），中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD），中國知識基礎設施數據庫（China National Know ledge Infrastructure，CNKI）;英文期刊數據庫：Pubmed，Cochrane library數據庫。中文數據庫關鍵字為“非小細胞肺癌”“肺癌”“中藥”“中醫”“軟堅散結”“臨床研究”“臨床評價”“隨機對照研究”;英文數據庫主題詞是“non-small-cell lung carcinoma”“Lung Cancer”“Traditional Chinese Medicine”“Traditional Chinese medicine”“Soft and firm to disperse the knot”“Randomized Controlled Trial”“clinical evaluation” or “clinical research”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 本研究為回顧性文獻研究。

1.2.2 研究對象 研究對象均經病理確診為晚期非小細胞肺癌。

1.2.3 干預措施 觀察組的干預措施為軟堅散結中藥加常規化療，對照組單純采用常規化療：鉑類或鉑類與紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春新堿、羅格列酮合用，即TP、TC、DP、GP、NP、PC、SP方案等;隨機對照試驗。

1.2.4 質量評價標準 Cochrane系統綜述手冊從7個方面對納入的研究方法學質量進行評價，包括：1）隨機方法：正確，不正確或無。2）分配隱藏：方法完整，不完整或無。3）盲法：盲目，不正確或不詳。4）測量盲法：盲目，不正確或無。5）結果：數據完整，不完整或無。6）遺失或退出報告：選擇性，非選擇性，不詳。7）其他偏倚：其他偏倚，無或不詳。每篇文獻根據上述7點的進行評估，得出：低度偏倚、高度偏倚、不確定的判斷[5]。Jadad量表包括：1）隨機序列的產生：恰當2分，不清楚1分，不適合0分;2）分配隱瞞：適合2分，不清楚1分，不適用0分;3）盲法：2分適用，1分不清楚，0分不合適;4）退出：描述得1分，未描述得0分。Jadad量表評分：1～3分為低質量研究，4～7分為高質量的研究[6]。

1.3 排除標準 排除小細胞肺癌及Ⅰ期、Ⅱ期非小細胞肺癌;觀察組同時配合針灸、埋線、貼敷、耳穴壓豆等其他中醫藥療法;使用非常規化療方案及與放射療法相結合;非隨機對照試驗和回顧性研究。

1.4 診斷標準 包括：臨床療效（a）;1年生存率（b）;生命質量（QOL）（c）;毒性反應（d）：包括白細胞耗竭，血小板減少，惡心和嘔吐反應;中醫臨床癥狀改善（e）。臨床療效評定：參照WHO實體瘤近期療效評價標準：完全緩解（CR）：腫塊完全消失并超過1個月;部分緩解（PR）：腫塊縮小≥50%，超過1個月;無變化（NC）：腫塊縮小<50%，或增大未超過25%，并超過1個月;進展（PD）：腫塊增大≥25%，或出現新的病變。CR與PR之和視為有效。不良反應評價采取WHO的急性、亞急性毒性反應標準，分為0～Ⅳ級[7]。生命質量（QOL）評估：采用Karnofsky評分標準：治療后評分增加≥10分為提高，減少≥10分為下降，治療后評分變化<10分為穩定，Karnofsky評分越高QOL越好[8]。毒性反應：參照世界衛生組織急性和亞急性反應分級標準分為：0級（無）、Ⅰ級（輕度）、Ⅱ級（中度）、Ⅲ級（嚴重）、Ⅳ級（威脅生命）[9]。中醫臨床癥狀：根據《中醫新藥臨床研究指導原則》相關癥狀分級表，觀察2組治療前后中醫癥狀的變化，每組治療前后記錄1次。顯著改善：治療后評分較治療前下降70%。部分改善：治療后評分較治療前下降30%～70%。無改善：治療前后評分無變化，治療后評分與治療前相比下降30%[10]。

1.5 資料提取 數據提取的由2名評價者獨立完成，完成交叉檢查后，如有不一致，由第三方評審員決定最終結果討論。應用Note Expresss 2.8.1軟件建立文獻管理數據庫，提取的數據主要包括作者、出版年份、干預措施、療效評價指標、病例數、病理分型、腫瘤分期、治療過程等。

1.6 統計分析 采用RevMan5.0.1軟件進行Meta分析。定性資料使用相對危險度（Relative Risk，RR）描述，計量資料采用均方差（MD）及其95%置信區間（95%Confidence Interval，95%CI）表示。對納入研究的異質性進行檢驗，如果P≤0.05或I2>50%表明存在明顯的異質性，使用隨機效應模型（REM），否則采用固定效應模型（FEM）。

2 結果

2.1 納入研究文獻 從漢英數據庫中檢索到102篇文獻;排除16篇重復性文獻;依據標題和摘要排除10篇文獻：依據全文內容排除63篇文獻，最后確定13篇包括。所包括研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的質量 13篇文獻均采用隨機對照方法。在隨機序列生成方法中：3項研究采用隨機數表法，1項研究按治療順序對患者進行分組，其余未闡述隨機方法。提及盲法應用情況的研究3項，對患者使用單盲法而測試人員則沒有明確提到使用盲法，也未提到分配隱藏或結果的盲法評估者;其余9項研究未提及盲法。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 短期療效比較 13項研究均記錄了治療的短期療效，經Revman軟件檢驗異質性可接受（P=0.89，I2=0%）。并用FEM進行Meta分析顯示，2組間短期療效差異有統計學意義（RR=0.60，95%CI為0.45～0.80，P<0.001）。結果表明，軟堅散結中藥聯合化療治療肺癌的短期療效明顯高于單純化療。見圖1。

2.3.2 1年生存率 6項研究比較了觀察組與對照組的1年生存率。通過revman軟件測試的異質性，顯示6項研究之間差異無統計學意義（P=0.75，I2=20%）。采用FEM的Meta分析，結果表明，2組間1年生存率差異有統計學意義（RR=0.53，95%CI為0.36～0.79，P<0.05），軟堅散結中藥聯合化療較單純化療可明顯提高1年生存率。見圖2。

2.3.3 KPS變化 均記錄了KPS評分的變化。通過Revman軟件測試異質性，表明研究之間差異無統計學意義（P=0.11，I2=35%）。采用FEM分析顯示，2組差異有統計學意義（RR=0.75，95%CI為0.58～0.98，P=0.03）。結果表明，軟堅散結中藥聯合化療可以提高KPS評分，提高生命質量。見圖3。

2.3.4 毒性反應比較 白細胞減少癥：所有研究都記錄了化療后骨髓抑制引起的白細胞減少。通過Revman軟件異質性測試，結果表明，6項研究之間差異無統計學意義（P=0.14，I2=31%）。采用FEM的Meta分析，顯示2組差異無統計學意義（RR=0.81，95%CI為0.62～1.06，P=0.12）。見圖4。血小板下降：共有10項研究記錄了血小板下降。通過Revman軟件測試異質性，結果表明，異質性可接受（P=0.002，I2=65%），REM進行Meta分析顯示差異無統計學意義（RR=0.90，95%CI為0.77～1.05，I2=0.18）。見圖5。惡心嘔吐反應：共有8項研究包括惡心嘔吐不良反應，通過Revman軟件異質性測試，8項研究數據異質性可接受（P=0.000 4，I2=72%）。采用FEM分析顯示，2組差異無統計學意義（RR=0.90，95%CI為0.76～1.07，P=0.24）。見圖6。

2.3.5 中醫臨床癥狀改善 共有9項研究對中醫癥狀的改善進行比較，結果顯示（P=0.67，I2=0%），異質性檢驗9項研究之間差異無統計學意義。采用FEM的Meta分析顯示，2組差異有統計學意義（RR=0.64，95%CI為0.45～0.90，P=001）。因此，軟堅散結中藥聯合化療可以顯著改善患者的臨床癥狀。見圖7。

2.3.6 發表性偏倚分析 漏斗圖基本對稱，各研究短期療效瘤體穩定率的相關研究的點未超出95%CI，表明發表性偏倚得到較好控制。見圖8。

3 討論

既往對腫瘤的研究多停留在腫瘤細胞本身，隨著腫瘤病醫學不斷發展，人們的目光漸漸轉向腫瘤發生發展的內環境因素。中醫學認為，腫瘤是由于人體正虛虧虛，邪氣亢盛，導致臟腑功能失調，氣血痰瘀等有形邪氣積聚局部而成。研究表明，組織間隙微環境與瘤塊的形成及其硬度有密切關系，腫瘤間隙微環境主要由細胞外間質、血管和間質中細胞構成，間質比例和成分的改變直接導致瘤塊硬度的變化，而腫瘤細胞分泌的腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）堿性成纖維細胞生長因子（bFGF），誘導間質內部CAFs形成，進而導致細胞外間質的重塑是其主要原因[24-25]。

從軟堅散結中藥海藻中也分離得到了硫酸多糖-褐藻多糖，是其抗腫瘤的主要物質[26-27]。硫酸多糖-海藻酸多糖不僅具有直接抑制腫瘤生長和調節免疫功能的作用，而且能抑制腫瘤細胞分泌bFGF，硫酸多糖-海藻酸多糖還能抑制bFGF誘導的內皮細胞增殖和遷移，并促使其凋亡，進而阻止腫瘤血管生成，導致腫塊細胞缺乏營養而壞死。同時，它還能使細胞骨架肌動蛋白（F-actin）的分布發生改變，進而抑制腫塊細胞的活性[28]。

綜上所述，可以推測軟堅散結中藥主要通過抑制腫瘤細胞分泌bFGF及CAFs形成，達到阻止細胞外基質的重建，從而“軟化”腫塊，并達到逐漸“消散”。本研究結果表明，軟堅散結中藥輔助化療的療效明顯優于單純化療，主要表現在短期療效、生命質量、臨床改善癥狀。但在降低骨髓毒性的安全性及惡心嘔吐的不良反應方面沒有優勢。13項研究選擇的軟堅散結藥物，主要包括鱉甲、牡蠣、穿山甲、山慈菇、海藻、昆布、夏枯草和牡蠣，再配以少量滋陰、清熱、解毒、活血和扶正功效中藥。根據漏斗圖結果分析，圖形基本對稱，有少量偏倚。因此，未來臨床研究將需要一個大規模的，多中心的隨機對照試驗研究，使結論更有說服力。

參考文獻

[1]唐勇，吳雄志，陳靜.軟堅散結中藥成分抗腫瘤機制的研究進展[J].天津中醫藥，2014，31（6）：382-384.

[2]陳志霞.基于《黃帝內經》的中醫全科醫學觀[C].中華中醫藥學會.中華中醫藥學會全科醫學分會成立大會暨2016年學術年會論文集.上海：中華中醫藥學會：中華中醫藥學會全科醫學分會，2016：798-802.

[3]Wu X，Chen D，Xie GR.Effects of Gekko sulfated polysaccharide on the proliferation and differentiation of hepatic cancer cell line[J].Cell Biol Int，2006，30（8）：659-664.

[4]閆祝辰，張曉宇，吳雄志，等.守宮多糖對淋巴細胞增殖與細胞毒作用的影響[J].中草藥，2007，38（8）：1230-1233.

[5]Higgins JPT，Altman DG，Gtzsche PC，et al.The Cochrane Collaboratio stool forassessing risk of bias in randomised trials[J].BMJ，2011，343：d5928.

[6]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[7]孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊[S].5版.北京：人民衛生出版社，2007：123-127，153-154.

[8]中華人民共和國衛生部醫政司.中國常見惡性腫瘤診治規范（第3分冊）[S].2版.北京：北京醫科大學中國協和醫科大學聯合出版社，1991：58-59.

[9]衛生部醫政司.中國常見惡性腫瘤診治規范·原發性支氣管肺癌（第六分冊）[S].北京：中國協和醫科大學聯合出版社，1995：345-346.

[10]國家食品藥品監督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：139-143.

[11]蘆柏震，毛偉敏，林能明，等.清肺合劑聯合化療治療中晚期肺癌吸煙患者67例療效觀察[J].中國中醫藥科技，2013，20（5）：521-522.

[12]嚴小萍，楊杰，沈愛云.清肺消瘤湯內服聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].現代中西醫結合雜志，2016，25（3）：284-286.

[13]閆萍，賈學科.復方慈桃膠囊聯合NP方案化療治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[C].北京：循證醫學與臨床實踐-腫瘤治療新進展論壇暨學習班，2004：7.

[14]曲美華，陳志剛.中藥組方聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].中國醫藥指南，2018，16（7）：180-181.

[15]文曉萍，何濱.NC方案結合中醫治療晚期非小細胞肺癌90例臨床觀察[J].中醫藥導報，2013，19（9）：21-22，23.

[16]張學民，周永明，錢鋼，等.中藥配合化療治療中晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].遼寧中醫藥大學學報，2008，10（5）：77-79.

[17]郭慧茹，劉嘉湘，李和根，等.益氣養陰解毒法對非小細胞肺癌患者生活質量和免疫功能的影響[J].吉林中醫藥，2013，33（12）：1217-1220.

[18]陳曦，彭綱，胡文兵.益氣養陰方聯合TP方案治療晚期氣陰兩虛型非小細胞肺癌臨床療效觀察[J].時珍國醫國藥，2014，25（5）：1174-1175.

[19]胡人杰.不同治則抗腫瘤方劑對表阿霉素增效作用的初步觀察[C].中國藥理學會化療藥理專業委員會.中國藥理學會第十一屆全國化療藥理學術研討會論文集.貴陽：中國藥理學會化療藥理專業委員會：中國藥理學會，2012：299-300.

[20]于德泉，趙維誠，肖偉.蜂蛇膠囊聯合放化療治療肺癌的臨床療效觀察[J].遼寧醫學雜志，2004，18（5）：263.

[21]張永杰，宋長明，馮瑩.扶正消積方對晚期非小細胞肺癌化療患者生存質量干預觀察[J].中國社區醫師：醫學專業，2011，13（30）：179-180.

[22]劉聲，楊國旺，王笑民.健脾補腎聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].遼寧中醫雜志，2015，42（8）：1467-1469.

[23]王金玲，劉聲.扶正防癌口服液聯合化療治療肺腺癌臨床研究[J].中醫學報，2015，30（3）：322-324.

[24]李衛東，花寶金.腫瘤微環境中的炎性機制與腫瘤轉移[J].國際腫瘤學雜志，2011，38（12）：911-913.

[25]Trimboli AJ，Cantemir-Stone CZ，Li F，et al.Pten in stromal fibroblasts suppresses mammary epithelial tumours[J].Nature，2009，461（7267）：1084-1091.

[26]Itoh H，Noda H，Amano H，et al.Antitumor activity and immunological properties of marine algal polysaccharides，especially fucoidan，prepared from Sargassum thunbergii of Phaeophyceae[J].Anticancer Res，1993，13（6A）：2045-2052.

[27]秦昆明，史大華，董自波，等.海洋中藥資源綜合開發利用現狀與對策研究[J].中草藥，2020，51（19）：5093-5098.

[28]吳雄志，陳丹，艾青，等.多糖抗腫瘤機理研究進展[J].中國中醫基礎醫學雜志，2001，7（12）：67-70.

（2020-08-07收稿 責任編輯：楊覺雄）