中醫藥通過干預細胞自噬治療纖維化疾病的研究進展

王瑞潔 段行武 黃敏 張潤田 姜文琦 高玥璇 陳曦

摘要 纖維化是指器官組織出現纖維結締組織增多，實質細胞減少的現象。纖維化可發生于肺、心、肝、腎、皮膚等多處器官和組織，長期纖維化可導致其結構、功能的破壞和減退，嚴重時導致功能衰竭。研究表明，細胞自噬與纖維化疾病的發生、發展、轉歸過程有相關性，中醫藥治療纖維化疾病療效確切，其作用機制與細胞自噬及其相關因子或通路密切相關。現從對中醫藥通過干預細胞自噬過程，進而對維化疾病發揮治療作用進行綜述，以期深入挖掘中醫藥治療纖維化疾病機制研究的新方向。

關鍵詞 中醫藥;纖維化;細胞自噬;中藥復方;中藥單體;益氣活血;病理機制;研究進展

Abstract Fibrosis refers to the increase of fibrous connective tissue and decrease of parenchymal cells in organ tissues，which occur in lungs，heart，liver，kidney，skin and other organs and tissues.Continuous progressive fibrosis can lead to structural damage and functional decline，or even functional failure.Studies show that autophagy is related to the occurrence，development and outcome of fibrotic diseases.The therapeutic effect of Traditional Chinese medicine（TCM） on fibrotic diseases is definite，and its mechanism is related to autophagy or pathway.The paper reviewed the treatment of fibrosis by autophagy with TCM，in order to exploring the new direction of TCM in the treatment of fibrotic diseases.

Keywords Traditional Chinese medicine; Fibrosis; Autophagy; Chinese medicine compound; Chinese medicine monomer; Supplement qi and activate blood circulation; Pathological mechanism; Research progress

中圖分類號：R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.026

纖維化是指器官組織內功能細胞在某些因素刺激下向成纖維細胞轉變，并分泌大量的細胞外基質，導致細胞外基質的沉積，從而出現纖維化結締組織增多，實質細胞減少的現象。纖維化可發生于肺、心、肝、腎、皮膚等多處器官和組織，長期纖維化可導致其結構、功能的破壞和減退，嚴重時導致功能衰竭。近年越來越多的研究顯示，細胞自噬與纖維化疾病的發生、發展、轉歸過程相關，具體表現為自噬可以抑制纖維化疾病的發生，而過度的自噬會加重纖維化[1]。中醫藥治療纖維化疾病療效確切，其作用機制與自噬及其相關通路、因子密切相關。在此，我們對中醫藥通過干預細胞自噬過程，進而對維化疾病發揮治療作用的相關研究進行綜述，以期深入挖掘中醫藥治療纖維化疾病的機制研究的新方向。

1 細胞自噬及相關通路

細胞自噬是指細胞利用溶酶體降解自身受損的細胞器和蛋白質。自噬是一個重要的、保守的細胞內穩態過程，在營養缺乏、氧化應激、慢性刺激等壓力狀態下從物質代謝、循環和能量平衡兩方面維持細胞內穩態，通過調節蛋白、細胞器的降解以及物質循環利用，清除有害蛋白，并為細胞提供部分能量;自噬出現異常、過度激活時，則會表現出細胞損傷乃至自噬性細胞死亡，反之若自噬減弱則體現為組織的異常增生。目前根據底物轉運方式及種類的不同將自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬三類。巨自噬是最為經典和常見的一類，其過程包括誘導和成核、膜的延伸與閉合，自噬溶酶體形成以及降解包裹的內容物[2]。

目前認為細胞自噬信號通路調節機制主要包括[3]：1）自噬相關基因（ATG）：ATG共有30余種，參與自噬的各個環節。其中ATG-6（又名芐氯素Beclin1）是最早發現的自噬調控因子，在自噬過程中起重要作用，ATG-8（又名微管相關蛋白LC3）可以特異性和自噬體膜結合，因而LC3Ⅱ蛋白水平可反映自噬泡的數量，二者是常用的自噬標志物。2）哺乳動物西羅莫司靶蛋白（mTOR）：是調節細胞自噬的關鍵蛋白，它可以接受細胞的多種變化信號，營養信號（如生長因子或氨基酸）、能量信號（如胞內一磷酸腺苷/三磷酸腺苷比值）和壓力信號（如氧化應激或DNA損傷）等細胞信號，可直接或間接通過mTOR整合，從而增加或減少自噬的發生[4]。3）磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）：通過磷酸化TSC1/2復合體抑制mTOR激酶活性，激活自噬[5]。4）磷脂酰肌3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB，又稱AKT）通路：激活PI3K及其下游AKT，進而抑制TSC1/2復合體并激活mTOR，抑制自噬[6]。5）p53通路：在營養缺乏或細胞毒性等刺激下，p53被磷酸化，進而激活AMPK、抑制mTOR并激活自噬[7]。6）p62：自噬小體形成過程中p62作為鏈接LC3和泛素化蛋白之間的橋梁，通過泛素信號途徑將異常蛋白作為受體轉運到自噬小體中并將其降解。自噬過程受阻可導致大量p62聚集，因此，p62常作為自噬流的測定指標。

2 中醫藥干預自噬治療肝纖維化

肝纖維化是肝細胞在各種急性、慢性損害下出現炎癥反應、免疫反應等，導致細胞外基質合成分泌增多或降解不足，進而導致肝內結締組織異常增生的現象，表現出肝臟變硬及肝功能異常等一系列并發癥。如果肝纖維化過程持續進行，最終會發展為肝硬化、肝癌。肝星狀細胞（HSC）是肝纖維化中過度合成細胞外基質的主要細胞來源，HSC被各種因素激活后分化為成纖維母細胞，進而合成、分泌大量細胞外基質。研究表明HSC自噬的過度激活能加劇肝纖維化，抑制異常自噬能延緩肝纖維化。

2.1 中藥復方及制劑

徐渴陽等[8]觀察扶正化瘀膠囊（由丹參、蟲草菌粉、桃仁、絞股藍、松花粉和五味子組成）對氣虛血瘀型肝纖維化模型大鼠的作用，研究顯示扶正化瘀膠囊可下調細胞自噬蛋白LC3Ⅱ，上調p62，可抑制肝細胞自噬水平并改善肝纖維化程度。黃蘭蔚[9]也發現扶正化瘀方能對抗雷帕霉素促進肝纖維化動物模型HSC自噬的作用，提示扶正化瘀方抑制肝纖維化的作用機制部分與自噬有關。

王寶玉等[10]對比觀察益氣活血方（由黃芪、丹參、云苓、郁金、白豆蔻等組成）與扶正化瘀復方治療四氯化碳誘導的肝纖維化動物模型的作用及機制，結果顯示與模型組比較，益氣活血方組和扶正化瘀復方組大鼠肝纖維組織增生病理分級降低，HSC活化標志蛋白α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白（COL-Ⅰ）及ATG7、LC3Ⅱ的mRNA及蛋白相對表達量均顯著減低，p62表達明顯增高。提示益氣活血方和扶正化瘀復方均可通過下調肝臟細胞自噬，抑制HSC活化及膠原沉積，阻止或逆轉肝纖維化。

姜輝等[11]觀察疏肝健脾方（由茵陳、柴胡、黃芪、白芍、枳殼、白術、豬苓、茯苓、澤蘭、薏苡仁、板藍根組成）對四氯化碳誘導肝纖維化大鼠模型的影響，結果顯示疏肝健脾方可顯著下調肝組織中COL-Ⅰ、α-SMA及Beclin1、LC3Ⅱ蛋白表達水平，膠原纖維沉積減少，提示疏肝健脾方的抗纖維化作用與減少細胞自噬，抑制HSC活化有關。

安禎祥等[12]觀察扶脾柔肝方（由黃芪、白術、苡仁、丹參、當歸、牛膝、莪術、蒼術、枳殼組成）含藥血清對大鼠原代HSC上皮間質轉化及自噬的影響，結果顯示扶脾柔肝方含藥血清可降低大鼠HSC自噬水平，增加細胞脂質，降低Beclin1、LC3Ⅱ、α-SMA的mRNA及蛋白表達，升高鈣黏附蛋白E（E-cadherin）表達，具有逆轉HSC上皮間質轉化與抑制細胞自噬的功效。

2.2 中藥單體

有研究分別觀察了中藥單體丹參酚酸B、青蒿琥酯治療肝纖維化模型的機制與自噬的相關性。潘圓未[13]應用青蒿琥酯干預人HSC細胞株（LX-2），結果促進了細胞凋亡，LC3Ⅱ表達顯著增加，ATG5、ATG7的mRNA和蛋白表達明顯增加、Beclin1的mRNA表達增加、p62蛋白表達明顯降低，均表明青蒿琥酯促進LX-2自噬進而影響其凋亡。黃蘭蔚[9]通過動物實驗表明丹參酚酸B能對抗雷帕霉素促進肝纖維化小鼠模型HSC自噬的作用，張晶[14]應用丹參酚酸B處理TGF-β1刺激活化的小鼠HSC，結果顯示丹參酚酸B可通過抑制自噬從而抑制HSC活化，達到抗纖維化的作用。

孔德松等[15]應用姜黃素干預TGF-β1處理的小鼠胚胎肝細胞BNL CL.2，結果顯示姜黃素能抑制肝細胞波形蛋白（Vimentin）及α-SMA的表達，增加自噬相關基因與蛋白BECN1、LC3的表達，提高細胞自噬水平，并抑制肝細胞的上皮間質轉化進程。干擾自噬相關基因BECN1后，姜黃素不再抑制肝細胞上皮間質轉化。表明姜黃素通過提高肝細胞自噬水平，抑制肝細胞上皮間質轉化進程，進而抑制肝纖維化的發生與發展。而宋慧東等[16]的研究則顯示肝纖維化模型大鼠肝組織Beclin1、ATG5表達增多，姜黃素組中Beclin1、ATG5表達較模型組減弱。提示姜黃素降低自噬水平，抑制HSC活化及纖維化。

馬子華等[17]探討氧化苦參堿干預砷致LX-2細胞活化過程中細胞自噬的變化，結果顯示模型組LX-2細胞活力明顯增強，α-SMA、ATG12、ATG5和LC3Ⅱ蛋白表達上調;氧化苦參堿干預可抑制LX-2細胞的活力，且使LX-2細胞α-SMA、ATG12、ATG5和LC3Ⅱ蛋白表達水平顯著下調，說明自噬參與砷致肝纖維化過程中HSC的活化，且氧化苦參堿可通過抑制細胞自噬，減少HSC活化，減輕肝纖維化。

3 中醫藥干預自噬治療肺纖維化

肺纖維化是各種原因導致肺部炎癥反應、免疫反應等，刺激成纖維細胞增殖，細胞外基質過多合成、沉淀的現象，纖維化伴隨彌漫性肺泡炎、肺泡結構紊亂、肺組織順應性降低等結構、功能改變，進而出現慢性進行性通氣功能障礙和缺氧血癥等臨床表現。研究發現，肺纖維化組織中自噬水平降低，促進肌成纖維細胞形成及細胞外基質沉淀，是肺纖維化發生的重要原因之一。

3.1 中藥復方及制劑

楊長福等[18]通過補肺湯（由丹參、黃芪、黨參、補骨脂、桑白皮、百部組成）對肺纖維化小鼠進行干預，干預后模型小鼠肺組織炎癥及膠原表達評分顯著降低，且下調Cat-D蛋白、Smad3，上調Beclin1蛋白、ATG5及p62表達。表明補肺湯可能通過調節細胞自噬對肺纖維化起到干預作用。

張川鋒[19]、潘怡等[20]、王明杰[21]、王麗娟[22]的系列研究觀察了補陽還五湯（由生黃芪、當歸尾、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍組成）對肺纖維化小鼠模型的作用，結果顯示補陽還五湯可改善肺纖維化小鼠肺組織纖維化程度，下調p-mTOR、Bcl2、α-SMA、p56蛋白表達，上調Beclin1、LC3Ⅱ、ULK1、Caspases3蛋白表達，促進肺組織的凋亡與自噬。體外細胞實驗顯示補陽還五湯可有效抑制人胚肺成纖維細胞中α-SMA、p56表達，激活PTEN、ULK1表達。表明補陽還五湯可能通過阻斷mTOR信號通路激活細胞自噬，減少細胞外基質產生，發揮抗肺纖維化作用。

戴晨[23]觀察益肺散結方（由黃芪、防風、白術、浙貝母、白芥子、桑白皮、三七、莪術組成）干預肺纖維化小鼠模型顯示：益肺散結方通過降低PI3K、AKT、mTOR磷酸化水平，上調LC3Ⅱ、Beclin1蛋白表達，激活自噬，降低肺組織羥脯氨酸含量及TGF-β1、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ表達，進而干預肺纖維化疾病進程。

3.2 中藥單體

Cho等[24]應用黃芪甲苷處理H2O2刺激的支氣管纖維化小鼠模型，結果顯示黃芪甲苷可下調小鼠氣道上皮Beclin1和LC3Ⅰ/Ⅱ表達，抑制自噬體形成，有效的減輕ROS促進的支氣管纖維化。徐昌君等[25]在小鼠博來霉素致肺纖維化模型中應用黃芪甲苷干預，結果顯示其提高LC3Ⅰ/Ⅱ和Beclin1表達，減少p62積累，抑制PI3K、AKT、mTOR磷酸化水平，同時抑制肺組織炎癥反應，下調TGF-β1表達，表明黃芪甲苷可通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，激活肺組織自噬，從而抑制纖維化發展。王鵬飛等[26]實驗證實黃芪甲苷能顯著提高模型鼠肺組織LC3Ⅱ蛋白表達，抑制p62蛋白積累，降低Caspase-1，IL-1β和IL-18蛋白表達。表明黃芪甲苷抑制肺纖維化的作用與促進細胞自噬有關。

李晨曦[27]觀察莪術主要成分莪術醇、姜黃素及三七主要成分三七總皂苷對小鼠肺纖維化的干預情況，結果顯示莪術醇、姜黃素、三七總皂苷下調致纖維化相關因子TGF-β1、α-SMA、COL-Ⅲ的表達，上調LC3Ⅱ、Beclin1的表達，抑制了PI3K/AKT/mTOR信號通路。劉洋[28]通過細胞實驗表明姜黃素、莪術醇能減少人肺成纖維細胞膠原合成，增加自噬小體形成，提高Beclin1、ATG7、LC3Ⅱ表達。表明莪術、三七對肺纖維化的治療作用與激活細胞自噬相關。

杜思曈[29]應用薯蕷皂苷干預矽肺小鼠模型，結果顯示薯蕷皂苷上調小鼠肺泡巨噬細胞中LC3Ⅱ、BECN1表達，下調p62表達及AKT/mTOR通路磷酸化水平，促進細胞自噬流，促進線粒體自噬相關蛋白PINK1和Parkin的表達，限制線粒體凋亡關鍵蛋白細胞色素酶C分布，降低線粒體ROS高表達及凋亡蛋白Caspase 3/7活性，降低細胞分泌IL-1β、IL-6和MCP-1水平及COL-Ⅰ、COL-Ⅲ的mRNA、蛋白表達。表明薯蕷皂苷通過促進肺泡巨噬細胞自噬，增強對胞內受損線粒體清除，從而減輕線粒體介導的細胞凋亡及炎癥介質、促纖維化因子表達，達到緩解硅沉著病的炎癥及纖維化進程。

4 中醫藥干預自噬治療心肌纖維化

心肌纖維化是細胞壞死、炎癥反應等因素刺激導致成纖維細胞增殖、細胞外基質合成增加、降解不足，使細胞外基質過度沉積的現象，纖維化會導致心臟功能異常和心電異常。研究表明自噬對心肌纖維化有著促進和抑制雙重作用。一方面心肌細胞的自噬性細胞死亡可以減少心肌纖維化，延緩心臟重塑，另一方面在缺血、缺氧環境下過度的自噬對心肌纖維化有一定的促進作用，進而影響心臟重塑，導致心臟功能下降[30]。

4.1 中藥復方及制劑

閆翠等[31]觀察養心康片對慢性心力衰竭小鼠心肌纖維化的影響，結果顯示養心康片可下調α-SMA，COL-Ⅰ、COL-Ⅲ，LAMP，LC3，Beclin1表達，改善心肌纖維化程度。表明養心康片可通過下調自噬減緩慢性心力衰竭小鼠心肌纖維化，改善心功能。

黃小樓[32]觀察益氣活血藥（由生黃芪、人參、當歸、川芍、三七組成）對心肌梗死動物模型的心肌重塑作用，結果顯示術后7 d益氣活血藥下調mTOR及其下游蛋白質合成相關通路4EBP1，上調Beclin1、LC3Ⅱ、p62蛋白表達，提高自噬流，上調自噬溶酶體蛋白Cathepsin D表達，加速自噬的更新及蛋白質降解，改善心肌細胞肥大及纖維化程度，術后28 d益氣活血藥組自噬恢復基礎水平，p-mTOR/mTOR及p-4EBP1/4EBP1通路表達增強，蛋白質合成活躍。表明益氣活血藥可能通過mTOR途徑干預自噬，進而調節蛋白質合成與降解，使得心肌梗死后心室重塑向良性方向發展，改善纖維化程度。

4.2 中藥單體

趙明等[33]觀察姜黃素干預血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的鼠心肌纖維化疾病模型，結果顯示姜黃素下調COL-Ⅲ表達，減輕心肌纖維化，并呈劑量依賴性激活心肌LC3和p62活化，應用自噬抑制劑氯喹干預后姜黃素對心肌纖維化的作用受到明顯拮抗。表明姜黃素通過激活心肌組織自噬活化對抗AngⅡ誘導的小鼠心肌纖維化發生。

杜琎等[34]觀察丹參酚酸B減輕大鼠心肌纖維化的機制，結果顯示丹參酚酸B組較模型組中心重指數、左心室重指數和心肌中COL-Ⅰ、COL-Ⅲ水平明顯降低，PI3K、AKT、p-AKT、mTOR表達降低，Beclin1、LC3Ⅱ表達明顯升高。表明丹參酚酸B能夠抑制的大鼠心肌纖維化，其機制與抑制PI3K/AKT/mTOR傳導通路促進細胞自噬密切相關。

5 中醫藥干預自噬治療腎纖維化

腎纖維化是各種腎臟疾病持續進展至終末期的共同結果，炎癥反應等刺激因素刺激腎小管上皮細胞分泌過多的細胞外基質并沉積于腎間質或腎小球，纖維化伴隨腎功能受損，持續發展可致腎衰竭。近年來，自噬與腎纖維化的關系日漸受到廣泛關注與重視，研究表明，自噬可以延緩腎纖維化現象的發生，但過度激活的自噬也會加重纖維化[35]。

5.1 中藥復方及制劑

劉芳[36]、趙明明等[37]分別觀察了六味地黃丸（由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓組成）和蟬蘇地黃湯（由蟬蛻、川芎、蘇葉、熟地黃、山藥、山萸肉、白花蛇舌草等組成）對大鼠腎臟纖維化動物模型的影響，結果均顯示：模型組腎組織中LC3、Beclin1表達水平顯著升高;與模型組比較，中藥組LC3、Beclin1表達水平顯著降低，纖維化水平降低。表明蟬蘇地黃湯和六味地黃丸均可能通過抑制腎臟過度自噬從而緩解腎纖維化，改善腎功能。

李劉生等[38]觀察益氣祛風通絡飲（由生黃芪、僵蠶、青風藤、白花蛇舌草、丹參等組成）對阿奇霉素腎臟纖維化大鼠模型的作用，結果顯示：模型組腎組織中LC3、Beclin1表達水平顯著升高，益氣祛風通絡飲組腎組織中纖維粘連蛋白（FN）和層粘連蛋白（LN）、LC3、Beclin1表達水平顯著降低，表明益氣祛風通絡飲其對腎纖維化的改善作用，可能是通過抑制過度自噬從而下調纖維蛋白表達，減輕纖維化。

5.2 中藥單體

竇芳等[39-42]觀察了大黃組分大黃素及蘆薈大黃素干預小鼠單側輸尿管梗阻所致腎纖維化模型的影響，結果顯示二者均可抑制腎纖維化，降低腎損傷，恢復腎功能，PI3K、p-AKT、mTOR蛋白的表達降低，LC3、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和Beclin1的表達水平增加，同時，二者分別作用于TGF-β1誘導的細胞模型亦使LC3、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和Beclin1的表達水平增加，PI3K、p-AKT、mTOR蛋白的表達降低。分別從體內外實驗闡述大黃組分可以抑制PI3K/AKT/mTOR通路，激活細胞自噬，進而發揮抗腎纖維化作用，減輕腎損傷。

賀雨[43]、黃小娟等[44]觀察丹參酚酸B對腎纖維化模型大鼠腎臟的保護作用，結果顯示丹參酚酸B可降低小鼠血肌酐和尿素氮水平、腎組織病理損傷，減少膠原纖維沉積，下調Vimentin、α-SMA、mTOR，上調LC3Ⅱ、Beclin1表達。體外細胞實驗顯示丹參酚酸B可上調腎組織LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值、Beclin1的表達、Sirt1蛋白的表達、降低腎組織mTOR和p62的表達。表明丹參酚酸B能夠通過誘導Sirt1激活自噬并改善TGF-β1誘導細胞纖維化。

6 中醫藥干預自噬治療其他纖維化疾病

6.1 增生性瘢痕

病理性瘢痕是一種真皮纖維化疾病，是創傷后皮膚結締組織異常修復的結果，其組織病理學特點為成纖維細胞的過度增殖及凋亡受抑制，細胞外基質過度沉積及各類膠原纖維排列紊亂，病理性瘢痕形成機制尚不明確。近年來研究表明，增生性瘢痕中存在自噬水平增高，自噬可通過調控細胞外基質的合成與降解，成纖維細胞凋亡、細胞因子分泌及炎癥介質等從而參與病理性瘢痕的發生發展。

許志榮[45]觀察芍藥苷干預增生性瘢痕成纖維細胞，結果顯示：芍藥苷處理后細胞胞質內可見明顯的自噬體和自噬溶酶體，增生性瘢痕成纖維細胞中LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值以及P38MAPK和p-ERK1/2表達均上調。表明芍藥苷能誘導增生性瘢痕成纖維細胞自噬的發P38MAPK生。

徐志山等[46-47]觀察苦參堿對瘢痕疙瘩成纖維細胞的影響，結果顯示苦參堿可以抑制CDK4、CDK6、Bcl-2和LC3Ⅰ蛋白的表達，促進Bax、LC3Ⅱ和Beclin1的表達，提示苦參堿可以通過促進成纖維細胞自噬從而抑制纖維化水平。

6.2 腹膜纖維化

腹膜纖維化是腹膜在各種因素刺激下，出現細胞外基質過度分泌或降解受阻，導致細胞外基質過度沉淀的現象，纖維化伴隨腹膜間皮細胞脫落減少、血管周圍炎癥、細胞排列紊亂等，并使腹膜出現結構和功能性改變，尤其是超濾及轉運功能障礙。腹膜纖維化是腹膜透析的重要并發癥，同時也是影響腹膜透析患者預后的重要因素。腹膜纖維化伴隨腹膜間皮細胞的自噬水平異常。

張倩[48]觀察姜黃素對高糖誘導的腹膜纖維化影響，結果顯示姜黃素干預后纖維化指標E-cadherin、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值、Beclin1表達上調、α-SMA下調。表明姜黃素可通過誘導自噬改善腹膜纖維化表現。

7 小結

纖維化的發生、發展、轉歸都與自噬有一定的關聯。通過上述文獻研究，我們可以看出中醫藥在治療肺、肝、腎、心、腹膜纖維化及增生性瘢痕的過程中，能夠通過對自噬相關信號通路的調控干預細胞自噬過程進而抑制纖維化的發生。這也為我們深入挖掘中醫藥治療纖維化疾病作用機制提供新的思路。

8 討論

纖維化的發生是由于器官組織在內、外各種致病因素刺激后，通過免疫反應、炎癥反應等進行抵御外來損傷和自我修復，修復過程過度或失控從而出現組織膠原纖維增生以及實質細胞減少。中醫認為，與纖維結締組織增生有關的疾病多具有“瘀”“痰”“虛”的特征。如肺纖維化屬于“肺痿”“肺痹”范疇，其病因多為虛、瘀、痰、毒，出現氣虛血瘀、痰瘀互結、肺氣虧耗、毒損肺絡等病理改變所致。氣虛、血瘀尤為其重點病機[49]。肝纖維化屬中醫“積聚”范疇，主要病理表現為“濕”“熱”“毒”“瘀”“虛”，治療該病的首要任務就是益氣活血，化瘀祛痰[50]。腎纖維化屬“水腫”“關格”“虛勞”等范疇，其病機主要是體虛、瘀、痰濕和濁毒，腎臟絡脈阻滯，瘀血內阻，導致脾腎虛弱。“瘀”貫穿疾病的始終，治療上以活血化瘀為主，消補兼施[51]。心肌纖維化根據臨床特點屬于中醫“心悸”“胸痹”等范疇，中醫總體病機為陽氣虧虛、痰瘀互阻，故益氣溫陽、活血祛痰為抗心肌纖維化的治療大法[52]。可見纖維化疾病的病機總體呈現“本虛標實、久病入絡”的特點，以氣虛血瘀、痰濕阻滯為主，其中尤以血瘀為纖維化病變過程中的重要病機和病理產物。

細胞自噬是細胞利用溶酶體降解自身受損的細胞器和蛋白質的過程，正常情況下從物質代謝、循環和能量平衡兩方面維持細胞內穩態，而當自噬出現異常或過度激活時，則會表現出細胞損傷乃至自噬性細胞死亡，反之若自噬減弱則體現為組織的異常增生。自噬在纖維化疾病的發生發展過程中起著雙重調控的作用，一方面自噬可以抑制纖維化的發生，另一方面超過正常閾值的自噬也會促進纖維化。可見自噬的異常增強或減弱均會導致體內病理產物積聚，因而合理的自噬水平才能發揮其“去瘀生新”的作用，這也與現有文獻中藥基于調節自噬治療纖維化疾病時以益氣、活血為主的治法不謀而合。活血以祛瘀，益氣以生新，祛瘀是生新的前提，生新是祛瘀的基礎[53]。自噬在纖維化疾病的發生發展過程中起著雙重調控的作用，而中醫藥對自噬的調控作用也是多元和雙向性的。正是這種雙向的調節作用，使得人體在病理狀態下所產生的功能失調得以糾正，而疾病自去。

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（2020-02-25收稿 責任編輯：楊覺雄）

本期責任編輯：王楊