基于腫瘤干細胞探討中醫癌毒病機學說

廖勉勉 王志宇 張奉學 王能

摘要 癌毒是腫瘤進程中的關鍵病機，而腫瘤干細胞是腫瘤生長、轉移及復發的主要原因。通過比較癌毒與腫瘤干細胞的概念、致病特征與致病機制，發現二者有諸多相似之處。癌毒病機理論符合現代醫學對腫瘤干細胞的認識，腫瘤干細胞可能是癌毒病機的重要生物學內容。從中西醫角度探討癌毒與腫瘤干細胞的科學內涵，對進一步揭示腫瘤的致病機制及提高惡性腫瘤的臨床治療效果具有重要的意義。

關鍵詞 腫瘤干細胞;癌毒病機理論;癌毒留結;癌毒自養;癌毒走注;癌毒殘留;癌毒交互

Abstract The cancer toxin is the key pathogenesis during tumor progression，and cancer stem cells（CSCs） are the main cause of tumor growth，metastasis and recurrence.There are many similarities between cancer toxin and CSCs，particularly the concepts，pathogenic characteristics and pathogenic mechanisms.The pathogenesis theory of cancer toxin accords with the understanding of CSCs in modern medicine，and CSCs may belong to important biological content of the pathogenesis of cancer toxin.It is of great significance to explore the scientific connotation of cancer toxin and CSCs from the perspective of traditional Chinese and Western medicine to further reveal the pathogenesis of tumors and improve the clinical therapeutic effect of malignant tumors.

Keywords Cancer stem cells; Pathogenesis theory of cancer toxin; Connotation of cancer toxin; Autotrophy of cancer toxin; Invasion and metastasis of cancer toxin; Residue of cancer toxin; Cancer-toxin interaction

中圖分類號：R22文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.017

中醫學認為，癌毒是在機體功能失調、正氣虧虛、氣滯血瘀的基礎上，受外邪侵襲、情志刺激、飲食不節等多種內外因素誘導，在腫瘤發生發展過程中產生的一種特異性致病因子[1]。腫瘤干細胞（Cancer Stem Cells，CSCs）是一小群具有不斷自我更新、無限增殖、多向分化潛能及高致瘤性的腫瘤細胞，被認為是惡性腫瘤轉移、復發及耐藥抵抗的細胞基礎[2-3]。癌毒為內生之毒，其毒邪頑固，纏綿難愈之特性與CSCs的自我更新、多向分化和強大體內致瘤性的特點有異曲同工之妙。據此，現就中醫癌毒理論在概念、特性及致病病機方面與現代醫學對CSCs的認識進行比較，旨在通過探討二者的關系，從中醫學角度詮釋CSCs特性，并為運用癌毒病機理論指導中醫藥抗腫瘤提供理論基礎。

1 癌毒是腫瘤進程中的關鍵因素

癌毒是現代醫家源于對毒邪的認識而提出的中醫學概念，醫家張澤生首次提出“癌毒”一詞，他認為癌毒蘊結，濕熱內伏，瘀血凝滯是癌毒導致惡性腫瘤的關鍵病機[4]。周仲瑛教授繼而提出“癌毒學說”，認為癌毒其本質是機體在內外多種因素作用下產生的一種對人體有明顯傷害性的病邪，是一類能夠導致惡性腫瘤發生發展的特異性病理產物和致病因子，而癌細胞是癌毒的一種有形反應[5]。周蘭教授認為癌毒作為腫瘤發病的根本原因，既是一種致病因素，又是一種病理產物，具有消耗人體營養、易于流竄、阻滯人體氣血運行等特點[6]。中醫腫瘤專家凌昌全教授認為癌毒是已經形成和不斷新生的癌細胞或以癌細胞為主體形成的積塊[7]。

癌毒的形成是一個很復雜的過程，是在痰、瘀、濕、熱等病邪侵襲人體，加之情志不暢及飲食失調的基礎上，繼而氣血津液耗傷，臟腑功能失調，導致正虛無力抗邪而產生的。作為毒邪中的一種，癌毒致病，其性猛烈，致病暴戾，易傷正氣;其性沉伏，纏綿難愈;其性流竄，隨氣升降，無處不到;其性隱匿，易與痰瘀濕熱凝結，頑固難去。癌毒一旦形成，就會無限生長，并迅速擴散，結聚成塊，繼生痰濁瘀血，耗損人體正氣，損傷臟腑功能，并容易走竄流注他臟，反復難愈。癌毒是惡性腫瘤的病機關鍵，癌毒的存在是惡性腫瘤形成的先決條件，也是惡性腫瘤不同于其他疾病的根本所在[8]。

對于癌毒的致病機制，程海波和吳勉華[9]認為癌毒蘊結為腫瘤發病之基、癌毒自養為腫瘤生長之源、癌毒流注為腫瘤轉移之因、癌毒殘留為腫瘤復發之根以及癌毒傷正為腫瘤惡化之本。正虛是導致腫瘤產生的病理基礎，癌毒在正氣虧虛之處留著滋生而形成腫瘤，此乃癌毒留結，為腫瘤發病之根。癌毒產生后，留結停滯于某處，與痰、瘀、濕、熱等病邪兼夾，形成痰瘀濕熱互結的復合病理狀態并蓄積于體內，為癌毒生長提供有利的內環境，誘生癌毒更盛，此為癌毒自養，為腫瘤的生長之源。癌毒與相關臟腑親和，隨著五臟六腑及氣血經絡走注彌散至全身，阻礙氣機升降，并在適應之處停留積滯，釀痰生瘀，形成新的腫塊，此為癌毒流注，為腫瘤轉移之因。癌毒致病，其性潛伏隱匿，不易早期發現，即使治療后，仍有一部分潛伏體內，經久成毒，且更加肆虐，使病程延長，從而增加疾病的纏綿性和疑難性，此為癌毒殘留，為腫瘤復發之根[10]。癌毒為內生之邪毒，由正虛而生，因正虛而長，侵襲人體，又會進一步損傷正氣，導致機體臟腑功能失調，衛陽不固，防御功能下降，病情逐漸加重，此為癌毒傷正，為腫瘤惡化之本[11]。

2 CSCs是現代醫學腫瘤治療的新靶標

CSCs也被稱為腫瘤啟動細胞，是惡性腫瘤細胞中極少部分具有干細胞特性的一個小亞群，通過對稱與非對稱分裂顯現出更強的治療抵抗、免疫逃逸、侵襲和轉移能力，從而促進腫瘤異質性，維持腫瘤生長和抗腫瘤治療[12-13]。近10年來，CSCs相繼在乳腺癌、淋巴瘤、肝癌、食管癌等腫瘤中發現，其能在不斷自我更新的過程中維持著腫瘤的生長，并可以通過分化產生不同程度的癌細胞，進而在體內產生新的腫瘤，因而CSCs被認為是腫瘤發生發展的根源[14-16]。在頭頸部鱗狀干細胞成球實驗中，普通癌細胞的球體形成率比CSCs的減少了66.5%～68.8%;在腫瘤異種移植中，CSCs組的成瘤率比癌細胞組增加了3.4～7.5倍，說明CSCs是腫瘤發生發展的根源[17]。Thiagarajan等[18]通過比較健康的乳腺組織以及三陰性乳腺癌組織，發現癌癥組織CSCs的比例明顯高于正常組織，而且因其能夠自我復制，快速生長并擴散，故三陰性乳腺癌患者的治療更棘手。

轉移也是CSCs生物學特性之一，腫瘤主要依靠CSCs與微環境的相互作用來遷移，在系統循環中生存，在遠處器官再生。Sheridan等[19]通過對13種乳腺癌細胞系亞群分析發現，CD44+/CD24-乳腺癌細胞比其他細胞系具有更強的轉移能力，且能在遠處器官侵襲并增殖形成腫瘤轉移灶。Charafe-Jauffret等[20]通過體內外實驗分析SUM149、MARY-X等不同炎性乳腺癌細胞系以及原代移植瘤中的CSCs，發現乙醛脫氫酶1基因表達越高，其調控乳腺癌細胞的侵襲和轉移能力越強，同時增強其微球體形成能力及自我更新能力，并且乙醛脫氫酶1的表達水平也是患者早期轉移及不良預后的一個獨立的指示性因素。Davis等[21]通過尾靜脈將頭頸部鱗狀干細胞注入小鼠體內，發現CSCs比非CSCs更容易侵襲到肺組織中，這種現象可能是由于CSCs遷移能力增強所致。

研究發現，CSCs對化療或放療具有原發耐藥性和耐受性，CSCs可通過其微環境、三磷酸腺苷酶結合盒轉運蛋白、乏氧效應等分子機制逃避或衰減化療藥的殺傷效應，最終導致CSCs的化療耐受[22]。所以從某種程度上講，殺死CSCs本身或者改變其所在的微環境也相當于治愈了癌癥。鐘偉杰等[23]研究發現，人骨髓來源間充質干細胞在腫瘤微環境中可以上調白細胞介素-17A（IL-17A）水平進而激活PI3K/AKT通路，促進彌漫大B細胞淋巴瘤生長和化療耐藥。Fayi等[24]研究發現，新型芳基衍生物IOX-101可以通過抑制AKT/mTOR/NF-κB信號轉導，降低肺癌干細胞中多耐藥基因1和肺抗性蛋白等蛋白的表達而逆轉其耐藥性。

3 癌毒是CSCs調控腫瘤進程中的理論基礎

現代醫學對CSCs的認識與中醫癌毒理論具有契合、相通之處，為中西醫聯合治療奠定了堅實的基礎。癌毒是異常增殖和分裂的惡性腫瘤細胞，其根本特征在于其一旦形成后會無限制地增殖播散，對機體造成難以修復的損傷，此概念與CSCs的定義及特性具有極大的相似性。更重要的是，癌毒與CSCs在病理特性上亦有相同之處，均見隱匿伏藏，受腫瘤內環境影響，病性病位易變，暗耗正氣，待日久機體正不抗邪而發病，且病情深重、遷延不愈等特性。

3.1 癌毒、CSCs特性的相似

3.1.1 CSCs成瘤性——癌毒留結 癌毒在人體至虛之處留著滋生而形成結毒，癌毒留結臟腑經絡，耗散氣血，內生火邪，毒熱郁結，阻礙氣血精液運行，并致痰濕、瘀血等有形之邪形成，與之交結，蓄積日久導致腫瘤的發生。同樣，CSCs是腫瘤組織中一小部分具有干細胞特性和異質性干細胞樣的細胞群體，通過不對稱性分裂維持多向分化潛能及自我更新能力，促進腫瘤異質性和多樣性的形成，其增殖能力和生長速度明顯高于普通癌細胞，較普通腫瘤細胞表現出更強的成瘤能力[25]。可見，癌毒與CSCs都是腫瘤形成的先決條件，都在腫瘤進程中居主導地位。

3.1.2 CSCs自我更新能力和分化能力——癌毒自養 癌毒伏于體內，不斷掠奪人體氣血精微以自養，從而抵御藥物的殺傷，同時還會使五臟六腑失去氣血津液的濡養從而無力祛邪外出，進一步妨礙氣血津液的正常運行，使氣血津液等精微物質不斷轉化成痰瘀濕熱等病理產物，為腫瘤不斷生長提供能量來源，導致癌腫迅速生長從而形成惡性循壞。CSCs表達的特異表面分子標志物以及轉錄因子，具有形成和維持腫瘤自我更新和分化的能力，能夠使腫瘤細胞產生代謝性產物，激活調控CSCs的各種信號通路，促進腫瘤新生[26-27]。由此可見癌毒自養和CSCs的自我更新、分化在腫瘤的發生發展及惡化進程中均發揮促進作用。

3.1.3 CSCs轉移特性——癌毒走注 癌毒可以隨著人體氣血經絡流動不息，向四處灌注而彌散到全身，形成新的轉移灶;癌毒留滯之處則會損傷正氣，使正虛無力抗邪，則癌毒更易于擴散。現代醫學也證明，惡性腫瘤可通過機體的血管、淋巴管等發生轉移。CSCs是一類不斷進化和發生功能異質性變化的細胞群，不僅可以逃避機體自身免疫系統的識別，又可以抵制外界的殺傷作用，還能在特定微環境的誘導下形成新的轉移灶，以多種途徑進行整體腫瘤的生長與轉移[28]。因而癌毒走注與CSCs都是腫瘤轉移的根本原因。

3.1.4 CSCs轉移復發——癌毒殘留 轉移復發是制約腫瘤治愈的關鍵問題，惡性腫瘤在治療后，癌毒之勢雖可大減，但很難徹底根除，仍有少量癌毒潛伏于體內，此為癌毒殘留，且癌毒沉伏、隱匿潛藏，若不加以鞏固，癌毒就會逐漸萌生，難以祛除，即使暫消，仍易復萌再度發展。CSCs具有多向分化及無限增殖的能力，并且可通過DNA損傷修復、凋亡抑制、乏氧效應、上皮間充質轉化等逃避放化療，在適宜條件下再次分化增殖，引起腫瘤復發及轉移[29]。故癌毒殘留與CSCs是造成腫瘤轉移復發的關鍵病因。

3.1.5 CSCs耐藥性——癌毒交互 耐藥是導致臨床化療失敗繼而患者死亡的主要原因。CSCs多數時期處于靜止或休眠狀態，并天然具有放射治療抵抗及化療耐受，使其能夠躲避特異性細胞毒性藥物的殺傷作用，一般常規化療難以將其殺滅，并且在其化療后如受到適宜信號刺激又會復蘇而進入細胞周期，并會產生耐藥性[30]。癌毒是一類特殊的毒邪，既是病理因素，也是病理產物，其性更加暴烈且黏滯不化，易與痰濁瘀血膠結，形成癌毒、瘀毒與痰毒的復合狀態，此為癌毒交互，蘊于體內，纏綿難消，使得腫瘤能夠躲避藥物的殺傷而形成耐藥性。痰瘀毒相互交結，加之耐藥細胞誘導，即使經過藥物治療后也易復發。CSCs和癌毒互結構成了一個不可分割的整體，二者的相互作用導致了耐藥抵抗，故癌毒交互與CSCs是導致腫瘤耐藥性的根本。

3.2 癌毒、CSCs致病機制的相似

正虛及陰陽失調是癌毒產生的前提，同時癌毒常與痰、瘀、濕、熱等病理因素同時交互存在，以痰瘀濕熱為依附而成形，散精微而自養，與相關臟腑親和而轉移復發，互為因果、共同為病，構成惡性腫瘤的復合病機[31]。CSCs微環境是腫瘤異質性、可塑性和進化的關鍵驅動力，CSCs能主動改變其微環境，以維持一個支持性的生態位;CSCs與其微環境相互支持，共同進化，促進腫瘤的發生、轉移及耐藥[32]。CSCs在機體免疫系統功能低下的前提下，在免疫微環境、酸性微環境、缺氧微環境和炎癥微環境等調控機制中發揮了重要作用，在影響腫瘤生長、轉移復發及耐藥的致病機制上與癌毒具有眾多相似之處[33-34]。

3.2.1 正氣虧虛與免疫微環境 機體正氣不足、無力抗邪，釀生癌毒;同時癌毒具有損正性，伏于體內，損傷臟腑，耗傷氣血津液以自養，致五臟六腑失去了氣精微物質濡潤，使正氣更加虧虛，癌毒更盛，最終致腫瘤進一步惡化。現代醫學認為人體免疫系統是抵御外邪的第一道防線，當機體免疫力低下時，免疫系統的監視功能下降，不能及時清除體內發生的突變細胞，而有利于腫瘤的生長復發[35]。癌毒與CSCs產生的前提都是因虛成病，因毒致虛，因而其正氣不足與免疫功能低下的腫瘤免疫微環境具有類似之處。

3.2.2 痰濕毒與酸性微環境 癌毒內蘊，氣機升降失常，津液輸布不暢，脾胃運化失健，則痰濕內生，痰結日久，形成痰濕之毒，痰毒內伏而成積，致病重濁黏滯、其性趨下。酸性微環境是由糖酵解增強、大量酸性產物堆積所致，且有許多腫瘤細胞間質黏附分子，有利于腫瘤組織侵犯相鄰正常組織[36]。中醫學認為酸性代謝物或其他異常細胞間質成分的大量積累實際上就是機體津液代謝失常，濕濁內聚而成的“痰”，黏附因子異常表達導致的CSCs極易脫落轉移與痰濕黏滯重濁、易聚易行、隨氣流竄等特點相類似。

3.2.3 瘀毒與缺氧微環境 癌毒留結，血行不暢，停而為瘀;癌毒耗傷正氣，氣虛不能推動血液運行，血行遲緩，也能致瘀;血瘀運行受阻，造成對鄰旁組織及血管的浸潤。有氧環境為機體生命活動提供不可或缺的能量，而缺氧微環境主要因腫瘤細胞的惡性增長或異常血管結構而難以滿足的自身大量能量需求，造成微循環障礙[37]。缺氧微環境中的血管內皮生長因子等促使血管大量增生，與癌毒病機理論中的血瘀特點相符。

3.2.4 熱毒與炎癥微環境 腫瘤患者體內癌毒痰瘀互結，日久郁而化熱，形成熱毒內壅，從而灼傷津液，熱毒致病具有炎熱、升騰的特性。炎癥微環境主要由炎癥細胞、炎癥介質、趨化因子等組成，其主要功能是調控機體異常免疫、誘導CSCs的增殖分化及促進新生微血管形成等[38]。熱毒所致的病理環境實際上就是推動CSCs惡性侵襲轉移的炎癥微環境。

由此可見，人體陰陽失調、氣血虧虛是癌毒發生發展的關鍵，正氣虧虛、無力抗邪，則癌毒愈甚，故消癌解毒、補虛扶正為治療關鍵。廣東省中醫院王志宇教授研究發現，具有消癌解毒、補氣扶正的中藥復方“癌毒清”不僅能顯著抑制親代和化學耐藥性乳腺癌細胞的細胞增殖，而且能促進紫杉醇對乳腺癌細胞周期阻滯和凋亡誘導作用[39];同時，根據癌毒與痰、瘀、濕、熱等病理因素兼夾主次情況，輔以化痰、祛瘀、利濕、清熱等治法。現代藥理研究證明，清熱利濕中藥白花蛇舌草通過增強T淋巴細胞的轉化功能，促進TCR的表達，增強IL-2、GM-CSF分泌及CTL對靶細胞殺傷介質穿孔素的高表達，而提高機體的免疫反應，以促進腫瘤細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用[40]。活血祛瘀中藥莪術揮發油中的有效成分姜黃素、β-欖香烯等可通過對Ki67、PCNA、mTOR及miRNA的抑制與調控，影響腫瘤細胞的生長、增殖、凋亡以及轉移等多個環節，從而阻斷腫瘤的發生發展[41]。而針對CSCs的治療，目前主要開發CSCs的靶向藥物、誘導其分化以及改變其微環境，同時增強機體免疫力。有研究發現“扶正祛毒方”通過抑制CSCs自分泌IL-8，下調β2整合素的表達，增強腫瘤細胞間的黏附作用，從而顯著抑制CSCs的遷移和腫瘤細胞的血行轉移[42]。故二者在治療原則上也具有一致性。

4 結語

癌毒與CSCs都是導致腫瘤發生發展的關鍵因素，雖然二者分別從中西醫角度對影響腫瘤進程的機制進行闡釋，但本團隊研究發現二者密切相關，癌毒病機與CSCs概念、特性、致病機制非常相似，具有較多相通或一致之處。從癌毒病機理論出發解讀CSCs，有助于理解其在腫瘤發生發展中的作用，即致病因子深伏于人體之內，在人體正氣充足時，伏于體內而不發;在正不抗邪之時，乘虛發病，正如《黃帝內經》所說“正氣存內，邪不可干;邪之所湊，其氣必虛。”腫瘤進程病機變化多為正虛邪實，濕邪內生，痰濁凝聚，瘀血阻滯，熱毒壅盛，其防治同樣要積極地消除可能的致病因素，減少其對人體的侵害。故從癌毒與CSCs角度論治癌癥始終需以抗癌解毒和靶向調控CSCs為主，同時既要根據癌毒留結、癌毒自養、癌毒走注及癌毒殘留的不同進程進行辨證論治，多法合用，又要結合不同種類的CSCs進行辨病治療，特色用藥，二者有機結合才是提高惡性腫瘤治療療效的關鍵所在。

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（2020-06-02收稿 責任編輯：芮莉莉）