基于真實世界中刺五加注射液應用于腦血管病的復雜網絡分析

宮曉 劉峘 楊靖 莊鋆妮

摘要 目的：基于真實世界分析刺五加注射液應用于腦血管病的聯合用藥特點。方法：提取全國18家三甲醫院信息系統數據庫中應用刺五加注射液治療腦血管病患者的醫囑記錄表，基于Tabu搜索算法對刺五加注射液的聯合用藥進行分析。結果：通過分析篩選出刺五加注射液應用于腦血管病患者常見的聯合用藥組合：腦血管病合并肺部感染：刺五加注射液+清開靈注射液/醒腦靜注射液+抗生素;腦血管病合并危險因素：刺五加注射液+阿托伐他汀+阿司匹林+奧扎格雷+降糖藥+纈沙坦/氯沙坦/厄貝沙坦+利尿劑;腦血管病合并腦心綜合征的用藥組合：刺五加注射液+腦心通膠囊+比索洛爾+參麥注射液+前列地爾。結論：本研究為真實世界研究，挖掘出的用藥方案可為臨床用藥提供參考，實際用藥需臨床醫師根據患者具體病情選擇最佳方案。

關鍵詞 真實世界;真實世界研究;刺五加;刺五加注射液;腦血管病;復雜網絡;復雜網絡分析;Tabu搜索算法

Abstract Objective：To analyze the combination characteristics of Ciwujia Injection in cerebrovascular disease based on the real world.Methods：The medical order records of patients with cerebrovascular diseases treated with Ciwujia Injection were extracted from the information system database of 18 top 3A hospitals in China，and the combined use of Ciwujia Injection was analyzed based on tabu search algorithm.Results：The common combination of Ciwujia Injection in patients with cerebrovascular disease was screened out：Ciwujia Injection+Qingkailing Injection/Xingnaojing Injection+antibiotics; risk factors for cerebrovascular disease Ciwujia Injection+atorvastatin+aspirin+Ozagrel+hypoglycemic drugs+valsartan/losartan/irbesartan+risperidone.Medication combination for cerebrovascular disease combined with cerebral heart syndrome：Ciwujia Injection+Naoxintong Capsules+bisoprolol+Shenmai Injection+alprostadil.Conclusion：This study is a real world study，and the drug use plan can provide reference for clinical medication.The actual medication needs to be selected by clinicians according to the specific condition of patients.

Keywords Real world; Real world research; Ciwujia; Ciwujia Injection; Cerebrovascular disease; Complex network; Complex network analysis; Tabu search algorithm

中圖分類號：R287文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.018

腦血管病系指種種原因致使的一個或多個腦部血管發生病變引起的短暫性或永久性神經功能障礙，是目前我國患病率、致殘率、病死率最高的疾病之一[1-2]。刺五加注射液（哈爾濱珍寶制藥有限公司）由五加科植物刺五加提取制成，具有扶正固本、活血化瘀之功效，在短暫性腦缺血發作、腦動脈硬化、腦血栓形成、腦梗死等腦血管疾病中有廣泛的應用[3-4]。基于醫院信息系統（HIS）數據庫獲得的刺五加注射液核心聯用中西藥物為根本構建復雜網絡，復雜網絡是一種呈現高度復雜化的網絡，是以網絡化建模形式實現對復雜現象分析的方法。為了解刺五加注射液應用于腦血管病的聯合用藥特點，本研究基于2 790例應用刺五加注射液治療的腦血管病患者的核心聯用藥物構建復雜網絡進行分析[5]，以期為臨床治療提供用藥方案參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究數據來源于全國18家三甲綜合醫院HIS數據庫，涵蓋2 790例腦血管病患者數據信息，本研究經過中國中醫科學院中醫臨床基礎研究所倫理委員會批準（倫理審批號：2011，No.11）。

1.2 數據標準化 本研究納入的數據來源于不同地區多家醫院，為避免或減少誤差，在研究開始前將數據進行規范化處理，如數據庫中的藥物統一使用化學通用名稱、藥品成分相同但劑型不同的中藥或中成藥歸為一種藥物。納入研究的聯合用藥應遵循以下原則：1）剔除溶媒;2）剔除氯化鉀及維生素;3）納入標準化后的數據進行分析[6]。

1.3 統計學方法 采用Tabu搜索算法對復雜網絡進行分析并將結果可視化[7-8]，構成復雜網絡的節點集合中，使節點截面組內方差和最小的節點子集會被Tabu搜索算法劃分為一組，Tabu搜索算法將整體網絡劃分為不同的子網絡（子結構），并以整體網絡為參照，將以不同子網絡為元素的密度矩陣轉化為關系矩陣，不同子網絡間關系應用矩陣法或社群圖展示[9-10]。

2 結果

2.1 聯合用藥頻次統計 刺五加注射液應用于腦血管病時聯用藥物共有251種，涵蓋西藥112種，中藥139種，用藥次數最大值為990，最小值為1，用藥次數排在前3位的藥物分別是：桂哌齊特、單硝酸異山梨酯、阿司匹林。

2.2 核心聯用中西藥物分析 刺五加注射液應用于腦血管病的核心聯用中西藥物共有251種，本研究納入用藥次數大于30的藥物共95種（西藥56種，中藥39種）分析。納入研究藥物及用藥次數見表1。

基于刺五加注射液核心聯用中西藥物為根本所構建的復雜網絡可被Tabu搜索算法劃分為28個子網絡（子結構），具體劃分結果見表2，子網絡間結構關系見圖1，子網絡展開圖見圖2。核心聯用中西藥子網絡結構關系圖中，發現14個子結構間存在較為緊密的結構關系，分別是子網絡X18、X4、X5、X25、X20、X23、X24、X19、X1、X13、X3、X8、X7、X11，尤其是子網絡X25、X20、X23、X3，與其他子網絡之間聯系較多。發現14個子網絡呈現孤立狀態，分別是子網絡X2、X6、X9、X10、X12、X14、X15、X16、X17、X21、X22、X23、X26、X27、X28。見圖1。

2.3 核心聯用西藥分析 刺五加注射液應用于腦血管病的核心聯用西藥共有112種，本研究納入用藥次數大于30的西藥共56種分析。納入研究藥物及用藥次數見表3。基于刺五加注射液核心聯用西藥為根本所構建的復雜網絡可被Tabu搜索算法劃分為13個子網絡（子結構），具體劃分結果見表4。在核心聯用西藥子網絡結構關系圖中，發現6個子網絡間存在較為緊密的結構關系，分別是子網絡X4、X5、X6、X7、X8、X13，尤其是子網絡X8與其他子網絡之間的聯系最為密切;發現7個子網絡呈現孤立狀態，分別是子網絡X1、X2、X3、X9、X10、X11、X12。子網絡間結構關系見圖3，子網絡展開圖見圖4。

2.4 核心聯用中藥分析 刺五加注射液應用于腦血管病的核心聯用中藥共有139種，本研究納入用藥次數大于30的中藥共39種分析。納入研究藥物及用藥次數見表5。基于刺五加注射液核心聯用中藥為根本構建的復雜網絡可被Tabu搜索算法劃分為10個子網絡（子結構），具體劃分結果見表6，子網絡間結構關系見圖5，子網絡展開圖見圖6。在核心聯用中藥子網絡結構關系圖中，發現6個中藥子網絡間存在較為緊密的結構關系，分別是子網絡X1、X3、X5、X6、X7、X8，尤其是X1，與其他子網絡中的藥物聯系最為緊密;發現4個子網絡呈現孤立狀態，分別是子網絡X2、X4、X9、X10。見圖5。

3 討論

3.1 刺五加注射液應用于腦血管病的藥理研究 刺五加，藥性甘、微苦、溫，歸脾、肺、心、腎經，具有益氣健脾、補腎安神之功效。現代藥理研究表明，刺五加葉中主要含有皂苷類、黃酮類以及有機酸類等化合物，在擴張血管、增加血流量，促進改善微循環，降低血小板凝集等方面具有較好療效，還具有增強免疫力、抗疲勞等作用[11]。陳繼斌等[12]用刺五加注射液治療急性腦梗死患者100例，發現刺五加注射液能顯著提高急性腦梗死臨床療效，能明顯改善急性腦梗死患者血脂水平及內皮細胞功能。林洪等[13]研究刺五加對大鼠腦缺血損傷修復作用，結果表明刺五加有促進腦缺血腦組織神經干細胞的增殖作用。可見，刺五加注射液應用于腦血管病，尤其是缺血性腦血管疾病有相當大的優勢。

3.2 刺五加注射液應用于腦血管病的臨床聯合用藥方案

腦血管病主要可分為缺血性腦血管病和出血性腦血管病兩大類，缺血性腦血管病是指局部腦組織由于供血障礙發生的變性、壞死或一過性的功能喪失[14]。腦出血是指發生在腦實質內的出血，具有發病急、病情變化快、致死率和致殘率高等特點[15]。無論是缺血性還是出血性腦血管病，都會影響大腦對全身各組織器官的調節，進而產生一系列并發癥。依據不同子網絡間結構關系及子網絡展開圖間的關聯關系，同時根據腦血管病的疾病特征，篩選出刺五加注射液應用于腦血管病患者常見的聯合用藥組合。

3.2.1 腦血管病合并肺部感染用藥組合 感染是腦血管病患者最常見的并發癥，尤其以肺部感染最為多見。依據核心聯用中西藥組子結構7及子結構10提取了針對腦血管病合并肺部感染的用藥組合：刺五加注射液+清開靈注射液+醒腦靜注射液+抗生素。清開靈注射液主要由板藍根、金銀花等清熱解毒消炎的中藥制成，具有清熱解毒、化痰通絡之效，有研究表明，清開靈注射液聯合抗生素治療肺部感染有較好的療效[16-17]。急性腦血管病發病時易伴發意識障礙，意識障礙會導致患者舌肌、咽喉肌肉松弛麻痹，咽部分泌物易被吸入到肺部深處，導致吸入性肺炎[18-19]。醒腦靜注射液主要由麝香、梔子、郁金和冰片組成，具有清熱解毒、開竅醒腦功效，有研究表明，醒腦靜注射液應用于腦血管病伴意識障礙患者時具有較好的臨床療效[20]。因此該組合亦適用于腦血管病伴意識障礙同時合并肺部感染患者。如果為腦出血患者合并肺部感染，可合用甘露醇，有研究表明，醒腦靜注射液聯合甘露醇治療腦出血伴隨肺部感染者，可以有效改善凝血功能指標和炎癥介質水平[21]。因此，本組藥物適用于腦血管病合并肺部感染的治療。

3.2.2 腦血管病合并危險因素用藥組合 高血壓、血脂異常、糖尿病以及肥胖、吸煙等是腦血管疾病主要的且可以改變的危險因素，對上述危險因素加以控制不僅可以預防或推遲腦血管疾病的發生，且能夠與藥物治療協同作用預防腦血管疾病復發[22-23]。依據刺五加注射液核心聯用西藥組子結構5，9，10，12，13提取了針對腦血管病危險因素用藥組合：刺五加注射液+阿托伐他汀+阿司匹林+奧扎格雷+降糖藥+纈沙坦/氯沙坦/厄貝沙坦+利尿劑。該組合中阿司匹林能夠抑制血小板聚集，阻止血栓形成[24];阿托伐他汀降脂效果顯著，見效快，藥效維持時間長，是目前臨床最常用的降脂類藥物[25]。有研究表明，阿司匹林聯合阿托伐他汀治療腦血管病臨床療效更好[26-27];奧扎格雷能抑制血小板聚集、減輕血管痙攣，改善大腦局部缺血時的微循環和能量代謝障礙;纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦是常見的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），ARB在降血壓的同時，還具有腦血管保護作用[28-29]。合用小劑量利尿劑可以增強降壓效果，有研究證實降糖藥聯合奧扎格雷鈉、阿司匹林使用對糖尿病合并缺血性腦血管病的臨床效果好，可穩定血糖，改善患者的神經功能缺損[30]。因此，本組藥為針對腦血管病的危險因素-高血壓、糖尿病、血脂異常的聯合用藥方案。

3.2.3 腦血管病合并腦心綜合征用藥組合 腦心綜合征（Cerebral-cardiac Syndrome，CCS）是指在急性腦血管病包括腦梗死、腦出血以及急性顱腦外傷等因素作用下繼發的心臟損害，常表現為心肌損害、心律失常、心力衰竭[31]。依據刺五加注射液核心聯用中西藥組子結構1，15，21，28提取了針對腦血管病合并腦心綜合征患者的用藥組合：刺五加注射液+腦心通膠囊+比索洛爾+參麥注射液+前列地爾。該組合中參麥注射液主要成分為紅參、麥冬，具有益氣養陰生脈之效，現代研究表明參麥注射液具有抗心律失常、保護心肌細胞的作用[32]。周小娟等[33]采用控制性皮質撞擊方法建立小鼠急性腦損傷的模型，并進行參麥注射液預保護給藥，結果表明參麥注射液對腦心綜合征小鼠心臟具有明顯的保護作用。前列地爾具有獨特的脂微球結構，具有擴張血管、減少血栓形成、疏通微循環作用，研究證實前列地爾可以提高腦心綜合征的臨床療效[34-35]。腦心通膠囊是由補陽還五湯為基礎加味蟲類藥和活血化瘀藥共16味中藥組成，具有益氣活血、化瘀通絡之功效[36-37]。有研究證實腦心通膠囊聯合比索洛爾治療CCS心律失常療效顯著，能夠有效改善患者心臟癥狀，減輕氧化應激反應。因此本組藥適合于腦血管病引起的腦心綜合征的治療。

3.3 本研究的局限性 本研究數據來源于大型HIS數據庫，數據質量較高，但本研究屬于回顧性真實世界臨床數據研究，難免存在信息缺失、信息重復或其他混雜因素等問題[38-39]，可能會對結果有一定影響，本研究的用藥方案可為臨床治療提供參考，實際用藥需要結合臨床實際及患者具體病情選擇。

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（2021-01-07收稿 責任編輯：吳珊）